Eficacia y Seguridad de los Fármacos Disponibles para la Interrupción del Hábito de Fumar en los Adolescentes

• AUTOR : Bailey S, Crew E, Killen J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Tolerability of Pharmacotherapies to Aid Smoking Cessation in Adolescents
• CITA : Pediatric Drugs 14(2):91-108, 2012
• MICRO : El tabaquismo en los adolescentes representa un importante problema de salud pública. A pesar de que no se dispone de estudios clínicos suficientes, la revisión de los trabajos que evaluaron la eficacia y la seguridad de la terapia de reemplazo de la nicotina, el bupropión y la vareniclina, sugiere que los parches de nicotina y el bupropión son eficaces y seguros en este grupo de edad.

Tabaquismo en los adolescentes y terapia farmacológica

El tabaquismo, con una prevalencia sustancial entre los adolescentes, representa un importante problema de salud pública, especialmente si se tiene en cuenta que más del 80% de los adultos comienza a fumar antes de los 18 años. A pesar de ello, se han realizado unos pocos estudios en adolescentes para determinar la eficacia y la seguridad de los fármacos que se utilizan en los adultos que desean dejar de fumar. En la presente revisión, se analizan los trabajos publicados en inglés, identificados en PubMed y PsycINFO, con terapia de reemplazo de nicotina, bupropión y vareniclina.

Terapia de reemplazo de nicotina (TRN)

La TRN incluye los parches de nicotina (PN), los chicles de nicotina (CN) y el spray nasal de nicotina (SNN). La TRN reemplaza la nicotina que se libera cuando se fuma y tiene por objetivo reducir el deseo impulsivo de fumar y los síntomas de abstinencia. Sin embargo, las recomendaciones vigentes establecen precaución especial con la TRN en las personas de menos de 18 años, en las embarazadas o durante la lactancia y en los pacientes que han presentado infarto de miocardio en las 2 semanas previas o que tienen arritmias o angina de pecho. Además, el uso de los CN y de la SNN debe hacerse con mucho cuidado en los pacientes con enfermedades de la articulación temporomandibular y en los sujetos con trastornos nasales crónicos e hiperreactividad importante de la vía aérea, respectivamente.

Los PN, los CN y el SNN fueron aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento de la dependencia nicotínica en los adultos. Un estudio en 92 adolescentes confirmó que los adolescentes también presentan síntomas de abstinencia; sin embargo, los PN no fueron superiores al placebo para evitar dichos síntomas, al menos a corto plazo.

El primer estudio abierto se realizó en 1996 en 22 adolescentes asignados a PN en dosis de 22 mg/24 horas durante 6 semanas y, luego, a 11 mg/24 horas durante otras 2 semanas, en combinación con asesoramiento conductual y apoyo grupal. Al final del tratamiento, en la semana octava, la prevalencia puntual de abstinencia (PPA) verificada biológicamente fue de 13.6%. Sin embargo, solo el 4.5% permanecía sin fumar a los 3 y 6 meses después de iniciado el tratamiento con PN. Si bien los índices de abstinencia fueron bajos, la terapia se asoció con una disminución de los síntomas de abstinencia y de la cantidad de cigarrillos diarios. El 82% de los participantes refirió al menos un efecto adverso; las reacciones cutáneas locales fueron las manifestaciones secundarias más frecuentes.

En otro trabajo en 101 adolescentes asignados a 6 semanas de TRN con PN en dosis de 15 mg/16 horas y asesoramiento, el índice de abstinencia a la sexta semana de tratamiento fue de 10.9%; no obstante, en el control efectuado a los 6 meses, solo el 5% de los participantes persistía sin fumar. El 87% de los pacientes refirió al menos un efecto adverso; las infecciones del tracto respiratorio superior (44%) y la cefalea (43%) fueron los más comunes. Cinco de las 30 interrupciones prematuras del protocolo obedecieron a efectos adversos relacionados con los PN.

Un estudio clínico aleatorizado (ECA), a doble ciego y controlado con placebo realizado en 2003 incluyó a 100 adolescentes asignados a 10 semanas de terapia con PN, terapia cognitiva conductual y abordaje por demanda (AD). No se registraron diferencias significativas entre los grupos en la PPA en los 7 días previos, confirmada biológicamente, al final del estudio (décima semana): 28% en los enfermos asignados a PN en comparación con 24% entre los adolescentes del grupo placebo; la PPA en los 30 días previos fue de 20% y 18%, respectivamente. Respecto del grupo asignado a placebo, en los pacientes tratados con PN, los índices de compulsión por fumar y los síntomas de abstinencia fueron significativamente inferiores. La cefalea fue más frecuente en el grupo placebo (75.6% en comparación con 56.3% en el grupo activo). No se registraron interrupciones prematuras del protocolo por efectos adversos.

Un ECA incluyó 98 fumadores regulares quienes fueron asignados a PN (n = 49) o a parches de placebo (n = 49) durante 6 semanas en combinación con breves sesiones semanales de asesoramiento. Las dosis de los PN fueron de 15 mg/10 mg/5 mg por día, cada una de ellas se mantuvo durante 2 semanas. Hacia la cuarta semana, la PPA fue de 10.2% en los enfermos tratados con PN y de 4.1% en los sujetos del grupo placebo; la abstinencia se verificó biológicamente. Sin embargo, ningún participante permaneció en abstinencia a las 13 semanas. El efecto adverso más común fue el prurito; un paciente de cada grupo abandonó el estudio por efectos adversos.

En un estudio de eficacia de 12 semanas, los participantes fueron asignados a 3 grupos: PN (n = 34), CN (n = 46) -con sus correspondientes placebos- o a ambos placebos (n = 40). La dosis de los CN fue de 4 mg en los sujetos que fumaban al menos 25 cigarrillos por día y de 2 mg en los casos restantes. La dosis de los PN fue de 21 mg/24 horas en los enfermos que pesaban alrededor de 45 kg y que fumaban al menos 20 cigarrillos por día; de lo contrario, la dosis fue de 14 mg/24 horas. Los índices de abstinencia prolongada, confirmada biológicamente, fueron de 17.7% con los PN, de 6.5% en los adolescentes tratados con CN y de 2.5% en el grupo placebo. Las diferencias entre el grupo con PN y placebo fueron significativas; en cambio, no se encontraron diferencias importantes entre los dos grupos activos ni entre los enfermos tratados con CN y los sujetos del grupo placebo. En comparación con el placebo, los efectos adversos más frecuentes fueron odinofagia e hipo en los sujetos asignados a CN y dolor de brazo y hombro, eritema y prurito en el grupo de PN. La adhesión al tratamiento fue significativamente más baja entre los enfermos asignados a CN respecto de placebo. Aunque el cumplimiento fue mayor con los PN, los índices de finalización del tratamiento fueron similares en todos los grupos.

El último estudio abarcó a 40 adolescentes asignados a 8 semanas de asesoramiento o a asesoramiento más SNN durante 6 semanas; los pacientes debían aplicar el aerosol nasal cuando tenían deseo imperioso por fumar, pero no más de 40 veces por día. Al final del tratamiento (8 semanas) no se registraron diferencias importantes entre los grupos en los índices de abstinencia continua (durante al menos 7 días), verificada biológicamente. La adhesión al SNN fue baja, esencialmente como consecuencia de irritación y ardor nasal y de trastornos gustativos y olfatorios.

Resumen de la eficacia, seguridad e índices de adhesión con la TRN

Los índices de PPA hacia el final de los tratamientos estuvieron entre 0% con el SNN y 28% en los enfermos tratados con PN. Los índices a los 6 meses también fueron muy variables, de 4.5% hasta 20.6% en los estudios con PN. Solo uno de los ECA con PN refirió índices de abstinencia significativamente inferiores, respecto del placebo, al final del tratamiento. La mayoría de los trabajos reveló disminuciones estadísticamente significativas en los síntomas de abstinencia y en la voluntad imperiosa por fumar. Sin embargo, debido al escaso número de trabajos, aún no es posible establecer conclusiones definitivas acerca de la eficacia de la TRN para los adolescentes que desean dejar de fumar. Incluso así, según la información global, los PN representarían la mejor opción en este sentido. Cabe destacar, además, que los PN se asociaron con los índices más altos de continuidad de la terapia, en tanto que la adhesión con los CN y con el SNN fue escasa. Asimismo, la terapia con PN parece ser más rentable cuando la dosis se determina en función del número de cigarrillos fumados y cuando se la utiliza durante 10 semanas como mínimo, en simultáneo con la psicoterapia. Los dos trabajos que aplicaron este protocolo revelaron una abstinencia más prolongada, semejante a la referida en adultos.

No se registró ningún efecto grave; las manifestaciones adversas fueron similares a las que se encontraron en los estudios en adultos. Los PN se asociaron con frecuencia con reacciones cutáneas, cefalea, náuseas y vómitos, cansancio, trastornos del sueño, dolores musculares y articulares y mareos. El dolor de garganta y el hipo fueron comunes en los enfermos tratados con CN. En general, con excepción del SNN, la TRN se toleró bien en los adolescentes.

Bupropión

El bupropión es un antidepresivo atípico aprobado en 1997 para los adultos que desean interrumpir el hábito de fumar. El bupropión inhibe la recaptación de dopamina y norepinefrina en el sistema nervioso central; además, actúa como un antagonista de los receptores nicotínicos de la acetilcolina. El bupropión está contraindicado en los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos o de anorexia o bulimia nerviosa como también en los enfermos tratados con sedantes, benzodiacepinas o inhibidores de la monoaminooxidasa. Tampoco debe utilizarse en los pacientes con cirrosis grave o en las embarazadas y no está indicado en los sujetos de menos de 18 años. En 2009, la FDA obligó a incluir un alerta especial por el riesgo de síntomas neuropsiquiátricos, entre ellos, cambios en el comportamiento, hostilidad, agitación, depresión e ideación suicida. Actualmente, la Clinical Practice Guidelines for Treating Tobacco Use and Dependence no avala el uso de bupropión en los adolescentes.

En un estudio abierto, se evaluó la eficacia del bupropión de liberación sostenida (B-LS), en dosis de 300 mg por día. Once de los 16 participantes presentaban trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Los enfermos recibieron B-LS durante 6 semanas y dos sesiones de asesoramiento. El 31.3% de los pacientes tratados con B-LS tuvo abstinencia a las 4 semanas. Tres participantes interrumpieron el protocolo por efectos adversos y un paciente fue retirado del estudio por la ingesta de una sobredosis con intención suicida. En otro enfermo, la dosis debió reducirse a 150 mg diarios por efectos adversos gastrointestinales.

Cuatro ECA evaluaron la eficacia del bupropión en los adolescentes. En uno de ellos, los pacientes fueron tratados con bupropión de liberación inmediata en dosis de 150 mg/día o placebo durante 90 días y psicoterapia. Los índices de abstinencia sostenida a los 90 días fueron de 55% y 18% en los grupos activo y control, respectivamente. Además, la duración promedio acumulada de abstinencia fue mayor en los enfermos que recibieron bupropión (78.4 días en comparación con 30.2 días en los pacientes del grupo placebo). El tratamiento se toleró bien.

En otra investigación se evaluó el efecto del B-LS en combinación con PN; los 211 adolescentes fueron asignados a 8 semanas de terapia con PN y a 9 semanas de B-LS o placebo. Al final del estudio (décima semana) y al final del seguimiento (26 semanas) no se registraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los índices de abstinencia, biológicamente confirmada. Al final del tratamiento, el 28% de los enfermos que recibieron PN + placebo en comparación con el 23% de aquellos tratados con PN + B-LS tuvieron abstinencia. Tampoco se encontraron diferencias entre los grupos en el tiempo hasta la recidiva. En otro estudio en 312 pacientes, se comparó la eficacia del B-LS en dosis de 300 mg por día, B-LS en dosis de 150 mg por día o placebo durante 6 semanas. Al final del tratamiento, la PPA fue similar en los tres grupos: 14.5%, 10.7% y 5.6%, respectivamente. Sin embargo, la diferencia entre el grupo de 300 mg de B-LS por día y el grupo placebo fue significativa. En la semana 26, los índices de abstinencia fueron de 13.9%, 3.1% y 10.3%, respectivamente. La cefalea y la tos fueron más frecuentes en el grupo control. Un paciente asignado a B-LS en dosis de 150 mg por día ingirió deliberadamente estramonio y debió ser internado por una crisis anticolinérgica; otro enfermo del mismo grupo ingirió intencionalmente una sobredosis.

El último estudio abarcó a 134 adolescentes asignados a B-LS + AD, B-LS sin AD, placebo + AD y placebo sin AD. Los índices de abstinencia al final del tratamiento (sexta semana) fueron de 27%, 8.3%, 10.3% y 9.4%, respectivamente. A las 12 semanas de seguimiento, los porcentajes correspondientes fueron de 10.8%, 5.6%, 0% y 6.3%. El 57% de los participantes presentó al menos un efecto adverso: cefalea, insomnio, sueños anómalos e irritabilidad. Los efectos adversos fueron más frecuentes en los grupos activos en conjunto en comparación con los grupos placebo en global (64% y 48%, respectivamente).

Resumen de la eficacia, seguridad y tolerabilidad

Solo en uno de los trabajos se constataron índices de abstinencia superiores entre los enfermos asignados a B-LS respecto de placebo. La información en conjunto avala una mayor eficacia con el B-LS en dosis de 300 mg diarios; sin embargo, a diferencia de los estudios en adultos, en ninguno de los trabajos se constataron índices de abstinencia significativamente superiores a los obtenidos con el placebo, a largo plazo. No obstante, la adhesión al tratamiento es fundamental para garantizar el éxito. Sin duda, se requieren más investigaciones para establecer conclusiones firmes al respecto.

Los efectos adversos fueron similares a los referidos por los adultos. Los trastornos del estado de ánimo, anormalidades del sueño, cefalea, urticaria, ansiedad, palpitaciones e ideación suicida fueron algunos de los efectos adversos que motivaron la interrupción prematura de los protocolos.

En 2004, la FDA obligó a incorporar un alerta en los prospectos de los antidepresivos por el mayor riesgo de ideación suicida y de comportamiento suicida en niños, adolescentes y adultos jóvenes, a juzgar por los resultados de estudios a corto plazo en pacientes con trastorno depresivo mayor u otras anormalidades psiquiátricas.

Vareniclina

La vareniclina fue aprobada por la FDA en 2006 para el tratamiento del tabaquismo en adultos. La vareniclina es un agonista selectivo parcial de los receptores nicotínicos de la acetilcolina que se une a la subunidad alfa4-beta2.

Un ECA evaluó las propiedades farmacocinéticas, la seguridad y la tolerabilidad de la vareniclina en fumadores de 12 a 16 años, divididos según el peso corporal en dos grupos: > 55 kg; n = 35 y 35 kg o menos; n = 37. Los pacientes fueron asignados a tratamiento durante 14 días con vareniclina o placebo. La dosis estándar y la dosis baja de vareniclina fueron de 1 mg dos veces por día y 0.5 mg dos veces por día, respectivamente, en los sujetos de más peso, y de 0.5 mg dos veces o una vez por día, en los adolescentes de peso más bajo. En todos los grupos activos, se registró una disminución del número promedio de cigarrillos fumados por día. Los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas, la cefalea, los vómitos y los mareos; la mayoría de ellos fue de intensidad leve a moderada. Las manifestaciones psiquiátricas relacionadas con el tratamiento fueron los sueños anómalos y la ira. Si bien los resultados preliminares son alentadores, se requieren más estudios para confirmar la eficacia y seguridad de la vareniclina para los adolescentes que desean dejar de fumar. Los adolescentes tratados con vareniclina deben ser estrictamente controlados durante el tratamiento por los posibles cambios en el estado de ánimo y en el comportamiento.

Conclusiones

Por cuestiones éticas y metodológicas, los estudios en adolescentes son difíciles de llevar a cabo. En muchos trabajos no se utilizó la dosis recomendada del fármaco y la terapia no tuvo la duración apropiada, de manera que la interpretación de los resultados se complica considerablemente. Sin embargo, en general, la información sugiere que la TRN (especialmente los PN), el bupropión y la vareniclina se asocian con un perfil de seguridad semejante al referido en las poblaciones de adultos. Cabe destacar, además, que la valoración de la eficacia difirió según los trabajos, desde la propia referencia del enfermo hasta la confirmación biológica de la abstinencia mediante la determinación de los niveles de cotinina (un metabolito de la nicotina) o de CO en aire espirado. Por su parte, en algunos estudios se determinó la prevalencia de abstinencia durante el estudio, en tanto que en otros se valoró la prevalencia puntual en los 7 o 30 días previos. Prácticamente, todas las investigaciones incluyeron alguna modalidad de terapia psicológica, que pudo contribuir en las diferencias en los índices de abstinencia de un estudio a otro. En conclusión, los datos en conjunto sugieren que los PN y que el bupropión podrían ser útiles para los adolescentes que intentan dejar de fumar; sin embargo, en ningún trabajo se confirmó la eficacia a largo plazo de las alternativas evaluadas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología