Eficacia y Seguridad de los Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógenos en la Osteoporosis

• AUTOR : Hadji P
• TITULO ORIGINAL : The Evolution of Selective Estrogen Receptor Modulators in Osteoporosis Therapy
• CITA : Climacteric 15(6): 513-523, Dic 2012
• MICRO : En esta reseña se analizó la evolución de los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos en el tratamiento de la osteoporosis, los mecanismos de acción a nivel molecular y los aspectos clave de los estudios preclínicos y clínicos.

Introducción

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (MSRE) se unen a los receptores de estrógenos (RE) alfa y beta y tienen actividad agonista o antagonista según el compuesto y el tejido donde ejercen su acción. Los RE alfa y beta se distribuyen en el cerebro, el útero, los huesos, las mamas, los ovarios y el hígado y los MSRE presentan efectos beneficiosos sobre el esqueleto, el sistema cardiovascular (perfil lipídico) y el sistema nervioso central (efectos vasomotores). Los MSRE no tienen efectos adversos sobre el endometrio o la mama. Un MSRE ideal es aquel que tiene efectos positivos sobre el esqueleto, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central, sin estimulación de la mama o el endometrio.

El tamoxifeno es un MSRE de primera generación que tiene actividad antagonista sobre los RE de la mama y se considera el agente de primera línea para el tratamiento del cáncer de mama con RE positivos en mujeres premenopáusicas, así como para prevenir el cáncer de mama, independientemente de la edad. Sin embargo, un análisis del ensayo Breast Cancer Prevention Trial señaló los riesgos de cáncer de endometrio, accidente cerebrovascular, embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda con el uso de este agente en las mujeres de 50 años o más. Estos datos indican que el perfil de efectos adversos del tamoxifeno no es apropiado para la prevención del cáncer en mujeres posmenopáusicas. La actividad agonista sobre los RE en el útero fue la que se asoció con el riesgo aumentado de cáncer de endometrio. El tamoxifeno también demostró actividad agonista sobre los RE en el esqueleto, con efectos favorables sobre la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres posmenopáusicas y reducción en el riesgo global de fracturas y en el riesgo de fracturas de cadera en mujeres de 50 años o más con una primera fractura osteoporótica. Este agente también demostró un perfil favorable sobre los lípidos, con disminución de los valores de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad, y el riesgo de enfermedad cardiovascular.

El raloxifeno (RLX) es un MSRE se segunda generación, aprobado para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en los EE.UU. y la Unión Europea y para la prevención del cáncer de mama en los EE.UU. El lasofoxifeno (LAS) y el bazedoxifeno (BZA) son MSRE de tercera generación aprobados por la Unión Europea para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con un riesgo aumentado de fracturas. En esta reseña se analizó la evolución de los MSRE en el tratamiento de la osteoporosis, los mecanismos moleculares de acción y los aspectos clave de los estudios preclínicos y clínicos.

Mecanismo de acción de los MSRE

Luego de la unión del ligando, los RE adoptan diferentes conformaciones y experimentan dimerización espontánea. Después de la dimerización, el complejo del RE es capaz de modular la transcripción genética. La unión de agonistas recluta coactivadores para el complejo del RE, lo cual provoca la transcripción genética, mientras que la unión de antagonistas recluta correpresores para el complejo del RE, lo que evita la transcripción. Los complejos MSRE-RE tienen distintas actividades en diferentes tejidos. De modo similar a los estrógenos, los MSRE funcionan generalmente como agonistas en los huesos, con actividad sobre los osteoclastos y los osteoblastos, y un mecanismo más fisiológicos de acción en comparación con otros fármacos como los bisfosfonatos. Los MSRE disminuyeron directamente la diferenciación de los osteoclastos y la resorción ósea, mientras que estimularon la actividad de los osteoblastos y la proliferación en cultivos de médula ósea de ratones recién nacidos. Los MSRE también pueden aumentar la actividad de los osteoblastos mediante el estímulo de la expresión de osteoprotegerina y reducción del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa beta (RANKL).

Evaluación preclínica de los MSRE

Los resultados de los estudios preclínicos indicaron que los MSRE tienen distintos perfiles preclínicos, con efectos variables sobre el hueso, el endometrio y el tejido mamario. Las dosis requeridas para lograr efectos protectores similares sobre el hueso varían en 10 veces entre los MSRE, mientras que los perfiles agonista y antagonista en los tejidos mamario y uterino también son diferentes entre los distintos MSRE. El BZA demostró ser eficaz en la preservación de la masa ósea en dosis bajas. En comparación con el LAS, el BZA demostró menor estimulación mamaria, sin indicios de estimulación uterina. Los perfiles de expresión genética señalaron distintos patrones para BZA, RLX y LAS, con más similitudes entre RLX y BZA que entre ellos y LAS.

Ensayos clínicos sobre los MSRE

Los MSRE, RLX, LAS y BZA se evaluaron en ensayos clínicos en fase III realizados en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. En estos estudios, los tres agentes demostraron una reducción significativa en el riesgo de fracturas vertebrales, con incremento en la DMO y disminución de los marcadores de recambio óseo, en comparación con placebo.

La incidencia de fracturas no vertebrales con RLX en dosis de 60 mg fue similar al placebo en la población general, mientras que se encontró una reducción significativa sólo en la población de mujeres con fracturas más graves al inicio. Se observó un incremento en el engrosamiento endometrial con 60 mg de RLX en comparación con el placebo, pero no hubo efectos sobre el carcinoma o la hiperplasia endometrial. El perfil de seguridad a largo plazo del RLX se estableció en un período de seguimiento de 8 años.

La incidencia de fracturas no vertebrales se redujo significativamente con LAS en dosis de 0.5 mg, respecto del placebo, a los 5 años en la población general. El LAS produjo un aumento leve pero significativo en el engrosamiento endometrial y en la incidencia de pólipos endometriales.

El BZA en dosis de 20 mg produjo una disminución significativa en el riesgo de fracturas no vertebrales, en comparación con el placebo y el RLX en dosis de 60 mg, en un análisis post hoc efectuado en un subgrupo de mujeres con un riesgo aumentado de fracturas al inicio (puntaje T de DMO del cuello femoral de -3 o menos y por lo menos una fractura vertebral moderada o grave o por lo menos 2 fracturas leves). La eficacia del BZA en dosis de 20 mg sobre las fracturas vertebrales y no vertebrales se sostuvo durante 5 y 7 años. No se observaron incrementos en los casos de hiperplasia, carcinoma o engrosamiento endometrial con el BZA, en comparación con el placebo. Los perfiles de seguridad y tolerabilidad del BZA a los 5 y 7 años fueron similares a los registrados a los 3 años.

Los efectos adversos asociados con el uso de todos los MSRE fueron el tromboembolismo venoso y los sofocos.

El BZA combinado con estrógenos conjugados se evaluó en el tratamiento de los síntomas menopáusicos y en la prevención de la osteoporosis menopáusica. El tratamiento con BZA y estrógenos conjugados demostró aumentar significativamente la DMO y disminuir sustancialmente la incidencia de sofocos. Esta combinación puede ser útil en mujeres posmenopáusicas con un riesgo incrementado de fracturas y síntomas vasomotores.

Papel de los MSRE en la prevención y el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica

Las opciones terapéuticas farmacológicas actualmente aprobadas para la osteoporosis comprenden a los bisfosfonatos, la terapia hormonal, la parathormona, la calcitonina, el ranelato de estroncio, el denosumab y los MSRE.

Los bisfosfonatos se consideran el tratamiento de primera línea para la osteoporosis posmenopáusica, con eficacia demostrada en la reducción en la incidencia de fracturas vertebrales y, en el caso de risedronato y el ácido zoledrónico, para las fracturas no vertebrales. Los bisfosfonatos produjeron mejoras significativas en la DMO en la columna y la cadera. Los efectos adversos de los bisfosfonatos son la intolerancia gastrointestinal con las formulaciones orales y los síntomas de reacción de fase aguda con las formulaciones intravenosas. La terapia a largo plazo se relacionó con un riesgo potencial de fracturas atípicas y de osteonecrosis de la mandíbula, así como de supresión excesiva del recambio óseo.

A diferencia de los bisfosfonatos que inhiben la actividad de los osteoclastos, los MSRE tienen un comportamiento similar a los estrógenos en su acción sobre los huesos y se considera que ésta es más fisiológica. Los MSRE pueden constituir una opción apropiada en las mujeres que no toleran los bisfosfonatos o en las mujeres más jóvenes con un riesgo aumentado de fracturas que deberán recibir el tratamiento por muchos años, en las cuales se teme por la seguridad a largo plazo de los bisfosfonatos. La combinación de MSRE con estrógenos puede ser una alternativa terapéutica adecuada en las mujeres menopáusicas con un riesgo incrementado de fracturas y síntomas vasomotores.

Ref : GIENCO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología