Eficacia y Seguridad de los Parches Transdérmicos con Metilfenidato

• AUTOR : Findling R, Dinh S
• TITULO ORIGINAL : Transdermal Therapy for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder with The Methylphenidate Patch (MTS)
• CITA : CNS Drugs 28(3): 217-228, Mar 2014
• MICRO : Los parches transdérmicos con metilfenidato representan una excelente opción de tratamiento para los niños y adolescentes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Por lo general, los parches se colocan en la cadera y se dejan durante 9 horas como máximo.

Terapia transdérmica con parches

La terapia con parches transdérmicos se utiliza para administrar diversos tipos de fármacos, tales como antihipertensivos, agentes para dejar de fumar, hormonas, inhibidores de la colinesterasa, inhibidores de la monoamino oxidasa, agonistas dopaminérgicos y metilfenidato, este último, indicado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).

Los parches transdérmicos se crearon con la finalidad de mejorar la adhesión a la terapia, especialmente en los sujetos con enfermedades crónicas. La vía transdérmica se asocia con ventajas importantes, en comparación con la vía oral. Por ejemplo, la remoción de los primeros es posible en cualquier momento, de modo tal que la liberación del principio activo se interrumpe, algo que no es posible una vez que la droga es ingerida. Además, la administración de agentes por vía transdérmica reduce el metabolismo hepático de primer paso, los efectos adversos sobre el hígado y el riesgo de interacciones farmacológicas y de complicaciones gastrointestinales. Por otra parte, la absorción del fármaco a través de la piel es más uniforme. Numerosos trabajos con pacientes con distintas enfermedades confirmaron la eficacia y la seguridad de la vía transdérmica.

Sin embargo, este sistema de liberación de drogas también tiene desventajas. En algunos casos, el inicio del efecto se demora, y la absorción puede comprometerse cuando el parche no se coloca correctamente. Asimismo, las reacciones adversas cutáneas, por ejemplo irritación, dermatitis de contacto alérgica y dermatitis de contacto por irritación, son efectos frecuentes que pueden motivar la interrupción de la terapia. En un estudio, entre 20% y 50% de los enfermos refirieron irritación cutánea, por lo general de intensidad leve.

La terapia transdérmica puede administrarse mediante sistemas con reservorios o con matrices; en ambos casos, luego de la aplicación del parche en la piel se establece un gradiente de difusión pasiva por medio del cual el fármaco atraviesa el estrato córneo, por los lípidos intercelulares. Por lo tanto, las drogas pasibles de administrarse por vía transdérmica son aquellas de bajo peso molecular y lipofílicas.

Metilfenidato en parches transdérmicos para el tratamiento del TDAH

En los Estados Unidos se estima que alrededor del 7% de los niños de 4 a 17 años presentan TDAH; estos pacientes tienen dificultades importantes para el aprendizaje, trastornos del estado de ánimo y de conducta y ansiedad. Las complicaciones vinculadas con el TDAH pueden persistir en la edad adulta.

Los fármacos aprobados por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento del TDAH son de uso oral y el metilfenidato en parches transdérmicos (MPTD). Según las normativas recientes, los estimulantes (dextroanfetamina), d-metilfenidato y d-l-metilfenidato son las opciones farmacológicas de primera línea para estos pacientes. Estos fármacos son inhibidores de la recaptación de dopamina y norepinefrina en los circuitos nigroestriados.

La falta de adhesión al tratamiento es un fenómeno frecuente que complica la evolución de los enfermos; la necesidad de administrar varias dosis y las dificultades para tragar los comprimidos son algunos factores que motivan con frecuencia el cese de la terapia. Para los agentes estimulantes y no estimulantes se han creado preparados líquidos y cápsulas, cuyo contenido puede administrarse con los alimentos.

MPTD

La eficacia del MPTD se estableció en niños de 6 a 12 años y en adolescentes de 13 a 17 años. La matriz de los parches tiene una mezcla racémica de los dos enantiómeros del metilfenidato. La dosis liberada depende del tamaño de los parches, del sitio de aplicación y el tiempo de uso. Cuando se los mantiene aplicados durante nueve horas, la concentración máxima se logra alrededor de 8 horas después; la vida media de eliminación es de 3 a 4 horas, luego de su remoción. Por lo general, los parches se colocan en la región de la cadera, alrededor de dos horas antes del efecto deseado. Se dispone de parches de 12.5, 18.75, 25 y 37.3 cm2 que liberan 10, 15, 20 y 30 mg, respectivamente.

En un estudio en fase II con 80 niños de 6 a 12 años con TDAH, la exposición sistémica fue proporcional a la dosis; la eficacia se comprobó a las dos horas de la aplicación del MPTD. En otro trabajo con 35 niños de 6 a 12 años y 36 adolescentes de 12 a 16 años se compararon las variables farmacocinéticas del MPTD con el sistema oral de liberación osmótica (OLO), en dosis de 18 mg una vez por día.

Con todos los esquemas utilizados (MPTD, 10 mg/9 horas y sistema OLO, 18 mg por día), los niveles circulantes de d-metilfenidato fueron más altos en los niños, respecto de los adolescentes. Luego de la administración de MPTD, el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) para eld-metilfenidato fue de 10 horas en los niños y adolescentes, en comparación con 6.02 y 8 horas, respectivamente, luego de la administración de la droga con el sistema OLO. Los índices de acumulación de d-metilfenidato, es decir la concentración máxima (Cmáx) en estado de equilibrio, respecto de la Cmáx luego de una única dosis, fueron de 34% en los niños y 57% en los adolescentes, luego de 7 días de uso de MPTD y de 13% y 19%, respectivamente, luego del tratamiento durante 7 días con el sistema OLO. Las curvas de concentración y tiempo sugirieron que con el MPTD se requieren dosis más bajas, respecto del sistema OLO, para alcanzar los mismos niveles plasmáticos de d-metilfenidato.

Las concentraciones mínimas en el estado de equilibrio (entre los 7 y 14 días de terapia con incremento de la dosis) fueron similares con ambos sistemas. Luego de la aplicación de MPTD, los niveles séricos de d-metilfenidato aumentan y no disminuyen en el transcurso de las 9 horas de uso, luego de la administración de dosis múltiples. En cambio, la ingesta de metilfenidato con el sistema OLO se asocia con aumentos rápidos de los niveles séricos de d-metilfenidato en las primeras dos horas y con incrementos continuos posteriores, con un Tmáx de 6 a 8 horas. Si bien la exposición a l-metilfenidato sería más alta luego de la aplicación de MPTD, la relevancia clínica de este fenómeno no se determinó. Cabe destacar que el sitio de aplicación puede modificar el perfil farmacocinético. Por lo general, los parches se colocan en la cadera y se dejan durante 9 horas como máximo.

Eficacia clínica

En un estudio en fase II de 5 semanas, controlado con placebo, 80 niños fueron asignados al tratamiento con MPTD o placebo. La terapia con MPTD se asoció con puntajes significativamente más bajos en la Swanson, Kotlin, Agler, M-Flynn, and Pelham Rating Scale Deportment[SKAMPD]). Las diferencias entre los grupos se observaron a las dos horas y persistieron durante 12 horas, es decir hasta tres horas después de removido el parche. La incidencia de efectos adversos fue del 30% y 23% en los enfermos asignados a MPTD y a parches con placebo, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron la reducción del apetito, la anorexia, las cefaleas, el insomnio y el dolor en la región superior del abdomen. En general, la aplicación de MPTD durante nueve horas fue eficaz y segura.

Un estudio incluyó 36 niños de 6 a 13 años tratados con 0.45 mg por hora hasta 1.8 mg por hora. Según los resultados, el aumento de la dosis por encima de 0.45 mg por hora no se asoció con ventajas adicionales. Los padres recibieron instrucciones para colocar los parches 60 minutos o 120 minutos antes del inicio de las actividades programadas. Aunque no se registraron diferencias importantes en el comportamiento a lo largo del día, se comprobaron menos problemas de conducta durante las primeras horas de actividades cuando los parches se aplicaron 120 minutos antes. La incidencia de efectos adversos se vinculó directamente con la dosis. El 22% de los pacientes presentó insomnio. En otro estudio se analizaron los efectos del MPTD de 12.5, 25 o 37.5 cm2, usados durante 8.5 horas. Se registraron puntajes similares en la ADHD Rating Scale (ADHD-RS) en los enfermos tratados con dosis más altas y en aquellos que recibieron dosis bajas, en combinación con la terapia de comportamiento.

Una investigación aleatorizada, controlada con placebo y cruzada, realizada en 30 niños con TDAH, reveló reducciones significativas en la ADHD-RS del 67%, respecto de los valores basales, durante el tratamiento con MPTD y de 25% durante la terapia con placebo (p = 0.003).

El tiempo de uso del MPTD puede modificarse según la necesidad y los efectos adversos. En un estudio en fase IIb con 117 niños de 6 a 12 años se analizó la eficacia asociada con el tratamiento con MPTD, aplicado durante 4 a 6 horas. Los puntajes en la escala SKAMP volvieron a los basales, entre 2 y 4 horas después de la remoción del parche; al considerar los puntajes del Permanent Product Measure of Performance (PERMP) se observaron descensos rápidos entre las 2 y 6 horas de retirado el parche, cuando éste permaneció colocado cuatro horas; en cambio, la declinación fue más lenta cuando el parche se mantuvo por seis horas.

En un estudio se analizaron la eficacia y seguridad del pasaje del tratamiento oral a la terapia con MPTD; los enfermos tratados con metilfenidato por vía oral en dosis de 10, 18 mg o 20 mg pasaron a utilizar MPTD de 10 mg/9 horas, en tanto que los pacientes que recibían 27 mg o 30 mg por vía oral comenzaron a utilizar MPTD, en dosis de 15 mg/9 horas. Los pacientes tratados con 36 o 40 mg de metilfenidato por vía oral pasaron a usar MPTD de 20 mg/9 horas, mientras que el tratamiento con 50 o 54 mg se reemplazó con la terapia con MPTD, en dosis de 30 mg/hora, en el transcurso de un período de adaptación de la dosis de dos semanas. Según la tolerabilidad, la dosis pudo ser reducida o incrementada. El 58% de los 164 niños evaluados no requirieron ajustes de la dosis. Globalmente, el 4% requirió parches más pequeños, en tanto que en el 38% de los casos fue necesario utilizar parches de mayor tamaño. Los puntajes de la ADHD-RS mejoraron significativamente, al final del estudio. Entre el 68% y el 83% de los pacientes presentaron reacciones cutáneas; en cuatro enfermos, éstas motivaron la interrupción del tratamiento. Los resultados del estudio indican que el pasaje de metilfenidato por vía oral a metilfenidato por vía transdérmica generalmente se tolera bien; el control de los síntomas también parece mayor.

Ensayos en fases III y IV

Eficacia en niños de 6 a 12 años

En un estudio de siete semanas con 270 pacientes se analizó la eficacia del MPTD. Se registraron diferencias significativas, respecto del placebo, en la puntuación de la ADHD-RS IV (p < 0.0001). Asimismo, el tratamiento con MPTD fue superior al placebo en la Conner’s Teachers Rating Scale-Revised (CTRS-R). La administración de metilfenidato con el sistema OLO también se asoció con beneficios significativos, respecto del placebo. No se observaron efectos adversos inesperados; la frecuencia de efectos adversos fue de 76% en los niños asignados a MPTD, de 69% en los pacientes que recibieron metilfenidato por vía oral y 56% en los enfermos que recibieron parches con placebo. Los índices de interrupción por efectos adversos fueron de 7%, 2% y 1%, respectivamente. El 7.1% de los niños tratados con MPTD, en comparación con el 2.2% de los pacientes que recibieron terapia por vía oral y el 1.2% de los enfermos del grupo placebo interrumpieron el tratamiento por efectos adversos.

Eficacia y tolerabilidad a largo plazo

Trescientos veintisiete enfermos participaron en una fase de extensión abierta de cuatro trabajos, de un año de duración. El 81% presentó, al menos, un efecto adverso, en su mayoría de intensidad leve a moderada. El 40% de estas manifestaciones se vincularon con el tratamiento; el 9% de los pacientes interrumpió la terapia en forma prematura por efectos adversos, especialmente las reacciones cutáneas.

En un estudio que incluyó a 127 pacientes seguidos durante 37 meses, el tratamiento con MPTD se asoció con deficiencias leves, pero significativas, de los parámetros de crecimiento (talla, peso e índice de masa corporal); las reducciones fueron más importantes en los primeros 12 meses de terapia.

En un estudio de ocho semanas se determinaron las consecuencias del tratamiento con MPTD sobre el sueño, valorado con el Children’s Sleep Habits Questionnaire (CSHQ). No se encontraron diferencias en la frecuencia y gravedad de los trastornos del sueño entre los grupos de terapia con MPTD o con metilfenidato por vía oral. Los mismos resultados se obtuvieron en un trabajo con 26 enfermos con TDAH y antecedentes de trastornos del sueño.

En una investigación con 305 niños de 6 a 12 años se aplicó el Dermal Response Score (DRS) para conocer las respuestas cutáneas (0 punto = ausencia de irritación, a 7 = reacción intensa). El 46.9% de los enfermos tuvo un DRS de 1 o más bajo; el 49% presentó 2 puntos y el 2% y el 1% tuvieron puntajes de 3 y 4, respectivamente. Ningún enfermo tuvo una puntuación por encima de 4. Los puntajes no aumentaron en relación con la dosis.

Eficacia y seguridad en adolescentes de 13 a 17 años

La tolerabilidad y eficacia fueron similares en los adolescentes con TDAH. En un estudio de cinco semanas con 215 pacientes se registraron beneficios significativos, respecto del placebo, en la ADHD-RS-IV (p < 0.001). Los puntajes de la CPRS también favorecieron al tratamiento con MPTD. Tres enfermos interrumpieron el protocolo en forma prematura por efectos adversos.

La tolerabilidad a largo plazo se analizó en 163 enfermos de 14.5 años en promedio; los efectos adversos fueron característicos de la medicación y de intensidad leve a moderada. El 7% de los pacientes interrumpió la investigación en forma prematura por efectos adversos. La calidad de vida, referida por los enfermos y los familiares, mejoró considerablemente al modificar el tratamiento con metilfenidato por vía oral a la administración a través de parches transdérmicos.

Conclusiones

La vía transdérmica es eficaz y segura para la administración de pequeñas moléculas lipofílicas y se asocia con buena adhesión al tratamiento. Con excepción de las reacciones adversas cutáneas locales, el MPTD se asocia con los mismos efectos adversos que otros agentes indicados para el tratamiento del TDAH.

Ref : PSIQ, PEDIAT, RUBIFEN.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría - Psiquiatría