Eficacia y Seguridad de una Nueva Formulación Parenteral de Diclofenac

• TITULO : Eficacia y Seguridad de una Nueva Formulación Parenteral de Diclofenac
• AUTOR : Blair H, Plosker G
• TITULO ORIGINAL : Diclofenac Sodium Injection (Akis(R), Dicloin(R)): A Review of Its Use in the Manament of Pain
• CITA : Clinical Drug Investigation 35(6): 397-404 2015
• MICRO : El diclofenac en el complejo hidroxipropil beta ciclodextrina en dosis de 25, 50 o 75 mg/ml en solución inyectable subcutánea o intramuscular amplía el número de opciones terapéuticas existentes para el tratamiento de diversos tipos de dolor agudo en los adultos.

Introducción

El diclofenac sódico es un antiinflamatorio no esteroide (AINE) no selectivo eficaz para el tratamiento de diversas formas de dolor agudo; pero su poca solubilidad dificulta la elaboración de formulaciones parenterales. La formulación parenteral actualmente disponible en Europa contiene los solventes propilenglicol y alcohol bencílico, que permiten su administración intramuscular e intravenosa; aunque para esta última se requiere la reconstitución, dilución, amortiguación y la infusión lenta en más de 30 minutos. Recientemente, se elaboraron nuevas formulaciones de diclofenac sódico adecuadas para la administración subcutánea, intramuscular o en bolo intravenoso con el complejo hidroxipropil beta ciclodextrina (HPBCD) como mejorador de la solubilidad.

En esta revisión se analizan las propiedades farmacológicas del diclofenac en HPBCD que se presenta en una jeringa prellenada para la inyección subcutánea e intramuscular; así como su eficacia y tolerabilidad clínica en el tratamiento del dolor en los adultos.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline, PubMed y Embase hasta el 8 de mayo de 2015.

Propiedades farmacológicas

El diclofenac es un derivado del ácido fenilacético, perteneciente a la clase de AINE, con actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria. El mecanismo de acción establecido de los AINE como el diclofenac es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y tromboxano mediante la inhibición de la actividad de las ciclooxigenasas 1 y 2. Datos recientes indican que el diclofenac ejerce su acción farmacológica mediante un mecanismo de acción multimodal; aunque ninguno de los mecanismos propuestos está avalado por pruebas clínicas.

En cuanto al perfil farmacocinético, las concentraciones plasmáticas máximas de diclofenac HPBCD se alcanzan en 34 o 40 minutos después de la inyección intramuscular o subcutánea, respectivamente. La administración parenteral de diclofenac evita el metabolismo de primer paso hepático que se observa con las vías oral y rectal, con un área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo más grande. La administración subcutánea de diclofenac HPBCD tiene un perfil farmacocinético lineal con dosis entre 25 y 75 mg. Se demostró la bioequivalencia del diclofenac HPBCD a 75 mg subcutáneo e intramuscular con las formulaciones de referencia intramuscular a 75 mg. El diclofenac se distribuye en el líquido sinovial y las concentraciones máximas se alcanzan en 2 a 4 horas después de la concentración plasmática máxima; mientras que superan a estas últimas a las 4 a 6 horas y pueden persistir por hasta 12 horas. La unión a las proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina, es del 99.7%.

El metabolismo de la droga es por hidroxilación y metoxilación múltiple, con la producción de metabolitos fenólicos, dos de los cuales son biológicamente activos, pero en menor medida que el compuesto madre. La mayoría de los metabolitos fenólicos se convierten en conjugados glucurónidos; mientras que el excipiente HPBCD se elimina principalmente sin cambios por vía renal. La vida media de eliminación aparente en el líquido sinovial es de 3 a 6 horas y la vida media terminal en el plasma es de 1 a 2 horas. Luego de la administración de diclofenac HPBCD, la excreción se produce principalmente en la orina (aproximadamente el 60%) y la bilis en la forma de conjugados glucurónidos y metabolitos; menos del 1% de la dosis se excreta sin cambios. El perfil farmacocinético del diclofenac no se ve influido significativamente por la edad, la función hepática o la función renal.

Con respecto a las interacciones medicamentosas, los AINE, y entre ellos el diflofenac, pueden aumentar la exposición al litio, digoxina, metotrexato, pemetrexed y fenitoína cuando se administran conjuntamente. La exposición del diclofenac aumenta con la administración concomitante con inhibidores del citocromo P450 2C9.

Eficacia terapéutica

La eficacia del diclofenac HPBCD para el tratamiento del dolor posoperatorio agudo moderado a grave se evaluó en dos ensayos aleatorizados y multicéntricos, con comparador activo o en fase III, controlados con placebo, uno a doble ciego en pacientes con dolor dental, y el otro, de tipo abierto, con comparador activo, luego de la cirugía ortopédica. Estas investigaciones demostraron la eficacia analgésica del diclofenac HPBCD en el dolor posoperatorio moderado a grave, en pacientes sometidos a cirugía odontológica u ortopédica menor. La eficacia analgésica del diclofenac HPBCD por vía subcutánea o intramuscular no difirió significativamente del diclofenac sódico intramuscular con propilenglicol y alcohol benzílico como solventes, lo que demuestra la equivalencia terapéutica.

En un estudio de observación, se documentó la eficacia analgésica del diclofenac HPBCD subctuáneo a 75 mg en pacientes con dolor neuropático moderado a grave, tanto oncológico como no relacionado con el cáncer.

Tolerabilidad

La tolerabilidad del diclofenac HPBCD subcutáneo a 75 mg fue generalmente buena en las personas con dolor dental posoperatorio moderado a grave, en aquellas sometidas a cirugía ortopédica y en aquellas con dolor neuropático moderado a grave oncológico o no vinculado con el cáncer. Los efectos adversos más frecuentes fueron las reacciones locales en el sitio de inyección; que fueron transitorios y leves a moderados. La tolerabilidad local fue calificada como buena o excelente en todas las investigaciones existentes. Ningún paciente debió abandonar los estudios clínicos debido a la aparición de eventos adversos. Otras reacciones adversas informadas fueron vómitos, náuseas, cefaleas, dispepsia, somnolencia.

El perfil de eficacia y tolerabilidad del diclofenac HPBCD subcutáneo o intramuscular es similar a la de los productos de referencia existentes para administración intramuscular.

Dosis y administración

El diclofenac HPBCD a 25, 50 o 75 ng/ml en solución inyectable está aprobado en diversos países europeos como el Reino Unido. Está indicado para adultos con formas agudas de dolor como cólico renal, exacerbaciones de la artritis reumatoidea o artrosis, dorsalgia, gota, trauma, fracturas y dolor posoperatorio. Puede administrarse por vía subcutánea o intramuscular y no debe utilizarse por más de dos días. Si se requiere más de una inyección diaria (hasta una dosis diaria máxima de 150 mg) debe utilizarse un sitio diferente para la inyección. Dado que la vía de eliminación principal del HPBCD es por medio de la filtración glomerular, no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min). Además, debe usarse con precaución en personas con insuficiencia hepática o porfiria hepática. Dado que todos los AINE pueden producir sangrado, úlcera y perforación gastrointestinal, el diclofenac HPBCD debe utilizarse con precaución en las personas con trastornos gastrointestinales o antecedentes de toxicidad gastrointestinal. También, deben monitorearse los ancianos y las personas con alteraciones en la función cardiaca o renal, hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva leve a moderada o factores de riesgo significativos de eventos cardiovasculares por el riesgo con la terapia con AINE de edemas y retención de líquido.

Lugar del diclofenac sódico inyectable para el tratamiento del dolor

El enfoque terapéutico más utilizado actualmente para el tratamiento del dolor posoperatorio agudo comprende el uso de dosis bajas de opioides en combinación con analgésicos no opioides (AINE, paracetamol y anestésicos locales). La utilización de AINE permite reducir las dosis de opioides, con la consiguiente disminución en los efectos adversos asociados con esos fármacos. Los AINE parenterales se prefieren para los casos que no pueden tolerar la vía oral. La vía parenteral se asocia con un comienzo de acción más rápido con respecto a la administración oral.

La nueva formulación de diclofenac en HPBCD, un mejorador de la solubilidad, se aprobó en diversos países europeos. El HPBCD no es tóxico y produce irritación mínima en las venas. El aumento de la solubilidad del diclofenac con el HPBCD permite el uso de pequeños volúmenes (1 ml) en una formulación inyectable lista para usar, pasible de administración subcutánea o intramuscular. La eficacia analgésica de la solución inyectable de diclofenac HPBCD quedó demostrada en diversos ensayos bien diseñados que avalaron su uso en varios tipos de dolor agudo como el dolor posoperatorio moderado a grave odontológico u ortopédico. El diclofenac HPBCD a 75 mg por vía subcutánea se consideró equivalente terapéuticamente a la formulación intramuscular de diclofenac a 75 mg en los solventes propilenglicol y alcohol benzílico. Además, el diclofenac HPBCD a 75 mg por vía subcutánea alivió el dolor neuropático moderado a grave en pacientes oncológicos y aquel no relacionado con el cáncer.

El diclofenac subcutáneo fue generalmente bien tolerado tanto en las personas con dolor posoperatorio o neuropático, con eventos adversos leves a moderados y de corta duración. Los efectos adversos más frecuentes fueron las reacciones en el sitio de inyección.

La administración subcutánea de diclofenac HPBCD es una alternativa viable a la intramuscular clásica y los estudios existentes demostraron su bioequivalencia y equivalencia terapéutica. La vía subcutánea conlleva diversas ventajas como la facilidad de administración, la disponibilidad de sitios adicionales para la inyección y la potencial autoadministración.

Los autores concluyen que el diclofenac HPBCD administrado por vía subcutánea o intramuscular permite el alivio del dolor posoperatorio moderado a grave en pacientes sometidos a cirugía odontológica u ortopédica; así como del dolor neuropático oncológico y no asociado con el cáncer. La tolerabilidad fue buena. El diclofenac HPBCD en dosis de 25, 50 o 75 mg/ml en solución inyectable subcutánea o intramuscular amplía el número de opciones terapéuticas existentes para el tratamiento de diversos tipos de dolor agudo en los adultos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Tratamiento del dolor