Eficacia y Seguridad del Ácido Valproico en la Depresión Bipolar

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Ácido Valproico en la Depresión Bipolar
• AUTOR : Ghaemi S, Gilmer W, Dunn R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Divalproex in the Treatment of Acute Bipolar Depression: A Preliminary Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Pilot Study
• CITA : Journal of Clinical Psychiatry 68(12):1840-1844, Dic 2007
• MICRO : En los enfermos con depresión bipolar, en fase de depresión, el ácido valproico reduce los síntomas de depresión y ansiedad. Los resultados deberán ser confirmados en investigaciones a mayor escala.

Introducción

La prevalencia del trastorno bipolar en algún momento de la vida es de 3% a 6.5%, según la definición que se aplique. En el contexto del curso natural de la enfermedad, los enfermos con trastorno bipolar sufren con mayor frecuencia episodios de depresión que de manía, y aquellos suelen ser de mayor duración. Si bien la depresión es menos incapacitante que la manía, se asocia con morbilidad psiquiátrica significativa e índices altos de mortalidad.

Una de las principales complicaciones del tratamiento del trastorno bipolar tiene que ver con el hecho de que los antidepresivos, especialmente los antidepresivos tricíclicos, pueden desencadenar episodios de manía, acortar el intervalo entre los ciclos o incrementar la intensidad de los síntomas. En este escenario, es importante conocer la eficacia de los estabilizadores del estado de ánimo, como posible monoterapia para la depresión bipolar. Aunque el ácido valproico es un fármaco ampliamente utilizado en los Estados Unidos, sus efectos antidepresivos se conocen poco.

En un estudio previo realizado por los autores se refirieron resultados positivos, en asociación con el uso de ácido valproico en pacientes con trastorno depresivo mayor unipolar. Asimismo, en un estudio a doble ciego, en pacientes con trastorno bipolar y manía aguda, los enfermos con síntomas depresivos antes del tratamiento respondieron mejor a la terapia con ácido valproico, en comparación con el litio o el placebo. En función de estos antecedentes, el objetivo del presente estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo fue evaluar la eficacia del ácido valproico en pacientes con depresión bipolar.

Pacientes y métodos

Los pacientes, reclutados en la Mental Health Clinic del Dallas Veterans Affairs Medical Center, fueron sometidos a estudio clínico, valoración psiquiátrica y análisis bioquímico. El diagnóstico se confirmó con la Structured Clinical Interview (SCID) para el Diagnosis and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), como también con los módulos del trastorno limítrofe (borderline) y el trastorno de la personalidad antisocial de la Structured Clinical Interviewpara el DSM-IV Personality Disorders (SCID-II). Los enfermos debían presentar diagnóstico de trastorno bipolar de tipo I en fase de depresión al momento del estudio y un puntaje de 16 o más alto en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) de 17 secciones. Las medicaciones psicotrópicas utilizadas con anterioridad debieron interrumpirse, al menos, dos semanas antes del estudio (seis semanas en el caso de la fluoxetina). Se excluyeron los enfermos con otros trastornos del eje I, trastorno limítrofe o trastorno de la personalidad antisocial y los pacientes con antecedentes de ideación suicida, entre otros criterios de exclusión.

La gravedad de los síntomas se determinó al inicio, y luego semanalmente, con la HAM-D de 17 secciones, la Hamilton Rating Scale for Anxiety (HAM-A), la Clinical Global Impression (CGI) y la Clinician Administered Rating Scaled for Mania (CARS-M). Sin embargo, los puntajes de la HAM-D representaron el criterio principal de valoración. Los niveles séricos de ácido valproico y de las enzimas hepáticas se determinaron en las semanas 4 y 8 del estudio. La remisión de la depresión se definió en presencia de una mejoría > 50% y un puntaje total en la HAM-D < 9. La recaída en manía se estableció según los criterios del DSM-IV. Los enfermos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con 500 mg diarios de ácido valproico (en dos tomas) o placebo; la dosis se aumentó rápidamente hasta un máximo de 2500 mg diarios, hasta que aparecieron efectos adversos o hasta alcanzar una concentración plasmática de 50 a 100 µg/dl. Se permitió el uso de difenhidramina o hidroxicina (25 a 50 mg por día) por la noche, según la necesidad, como sedante. Luego de completado el tratamiento durante ocho semanas con ácido valproico, los pacientes tuvieron la opción de continuar con este fármaco o de recibir un tratamiento alternativo. El análisis estadístico en la población con intención de tratar se realizó con análisis de varianza (ANOVA) para mediciones repetidas; los datos faltantes se abordaron con el método de arrastre a partir de la última observación (last observation carried forward). Se realizaron análisis adicionales con modelos de efectos mixtos para mediciones repetidas y regresión aleatoria, con la finalidad de valorar las diferencias en el cambio en los puntajes de la HAM-D en el transcurso del tiempo, entre los dos grupos. Resultados Fueron enrolados 25 pacientes, 12 y 13 fueron aleatoriamente asignados a placebo o al tratamiento con ácido valproico, respectivamente. El 89% de los enfermos era de sexo masculino y el 81%, de origen caucásico. La edad promedio fue de 41 años (25 a 54 años). No se registraron diferencias significativas entre los grupos en las variables demográficas. Los niveles promedio de ácido valproico en sangre fueron de 80 ± 9.3 µg/ml en la semana 4 y de 81 ± 19.2 µg/ml en la semana 8. Veinte enfermos (80%) completaron, al menos, cuatro semanas de tratamiento, y 12 sujetos (48%, 6 en cada grupo) finalizaron el protocolo de ocho semanas. Cinco enfermos asignados a placebo fueron retirados del estudio por presentar agravamiento de los síntomas o interrumpieron el protocolo por motivos personales. Tres enfermos tratados con ácido valproico interrumpieron el estudio de manera prematura por falta de respuesta, un paciente lo hizo por la aparición de síntomas de manía; otro, por efectos adversos intolerables, y el paciente restante, por motivos personales. El criterio principal de valoración fue el puntaje de la HAM-D en la semana 8, en 13 enfermos tratados con ácido valproico y 12 pacientes asignados a placebo. Al aplicar análisis ANOVA, el porcentaje promedio del cambio en la HAM-D en el grupo activo fue de -43.51 (error estándar [EE] = 2.97), en tanto que en el grupo placebo fue de -27.0 (EE = 3.16; p = 0.0002). El porcentaje promedio de cambio en la HAM-A fue de -35.21 (EE = 2.91) y -5.25 (EE = 3.10) en los grupos activo y control, respectivamente (p = 0.0001). La prueba de la t demostró diferencias significativas en el cambio promedio en la HAM-A, respecto de los valores de inicio, en el grupo de ácido valproico, en las semanas 3 (p = 0.015), 4 (p = 0.002), 5 (p = 0.004), 6 (p = 0.018), 7 (p = 0.022) y 8 (p = 0.033). Los pacientes con depresión bipolar asignados al tratamiento con ácido valproico tendieron a mejorar en la CGI, respecto del grupo placebo (p = 0.056). El tamaño del efecto para el porcentaje de cambio promedio en el transcurso del tiempo fue de 0.5 para la HAM-D de 17 secciones, 1.05 para la HAM-A y 0.4 para la CGI. El 46% de los enfermos tratados con ácido valproico (6 de 13) presentaron remisión de la depresión, en decir mejoría > 50% y puntaje total en la HAM-D < 9; esta respuesta sólo se observó en tres de los 12 pacientes (25%) asignados a placebo. El 31% de los pacientes del grupo activo (4 de 13) presentaron mejoría > 50% y puntaje en la HAM-A < 8, en comparación con 8% de los sujetos del grupo control (1 de 12); la diferencia, sin embargo, no fue estadísticamente significativa. No obstante, el 46% de los enfermos tratados con ácido valproico (6 de 13) tuvieron una mejoría > 40% y un puntaje < 8 en la HAM-A, en comparación con 8% (1 de 12) en el grupo control (p = 0.035).

En el análisis de efectos mixtos para mediciones repetidas, los resultados en el transcurso del tiempo fueron significativos para la HAM-D (p = 0.033) y la HAM-A (p = 0.0001) a favor del ácido valproico, respecto del placebo. En el análisis de regresión aleatoria, los resultados para el ácido valproico y el placebo en la HAM-D fueron de 22.0 a 5.5 x semana y de 19.9 a 2.6 x semana. Los enfermos asignados a ácido valproico tuvieron un puntaje basal en la HAM-D ligeramente más alto, en comparación con los sujetos asignados a placebo (22 y 19.9 puntos, respectivamente). El cambio en el transcurso del tiempo (pendiente) fue más importante en el grupo activo, respecto del grupo control (5.5 y 2.6 puntos de mejoría por unidad de tiempo en la escala de raíces cuadradas, en el mismo orden); la diferencia en las pendientes fue significativa (interacción por grupo y tiempo: Z = 2.28; p = 0.0227).

Los resultados del modelo de regresión lineal de la HAM-A fueron de 18.4 a 3.4 x semana para el ácido valproico, y de 16.7 a 0.7 por semana en el grupo placebo. La diferencia entre las pendientes (3.4 para el ácido valproico y 0.7 para el placebo) en los dos grupos fue significativa (Z = 2.61; p = 0.0090). Las diferencias entre los grupos en la CARS-M y la CGI no fueron significativas (Z = 1.38; p = 0.1688, y Z = 0.45, p = 0.6501, respectivamente).

Discusión

En el presente estudio, realizado con pacientes con depresión bipolar de tipo I, revela que respecto del placebo, el tratamiento con ácido valproico se asocia con mejoría más importante de los síntomas de ansiedad y depresión. La magnitud de la mejoría en el transcurso del tiempo fue del doble, en comparación con el placebo, al considerar los síntomas de depresión, y alrededor de tres veces superior para los síntomas de ansiedad.

El ácido valproico se toleró bien; sólo un paciente abandonó el protocolo de manera prematura por efectos adversos y otro enfermo lo hizo a consecuencia de la aparición de síntomas de manía; cabe mencionar que dos pacientes asignados a placebo presentaron manía. En la totalidad de la cohorte no se comprobó agravamiento de los síntomas de depresión, un hallazgo que avala la seguridad del ácido valproico en este sentido.

La muestra reducida de pacientes y el predominio de varones fueron las principales limitaciones de la investigación; se destaca también que sólo se incluyeron enfermos ambulatorios y, por ende, con enfermedad de gravedad moderada. Por lo tanto, los hallazgos podrían no ser aplicables a los pacientes internados o a los pacientes con trastorno bipolar grave. Los índices de abandono del protocolo, del 20% en la semana 4 y del 52% en la semana 8 también complican la interpretación de los resultados.

Según las pautas vigentes, los estabilizadores del estado de ánimo representan las opciones terapéuticas de primera línea para los enfermos con depresión bipolar. Cuando no se observa la respuesta esperada se puede utilizar otro fármaco de la misma clase (aisladamente o en combinación) o agregar un antidepresivo. Aunque no existen recomendaciones para ningún estabilizador del estado de ánimo en particular, el litio es el agente preferido en algunas guías. Entre los antidepresivos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y el bupropión serían los más adecuados; la venlafaxina podría ser útil en algunos enfermos. Se necesitan estudios más prolongados para conocer la eficacia del tratamiento a largo plazo.

En el presente trabajo, el ácido valproico se asoció con efectos ansiolíticos importantes, respecto del placebo. La presencia de trastorno bipolar y ansiedad tiene lugar en el 42% de los enfermos y aunque la ansiedad es un síntoma común en el trastorno bipolar, este aspecto no ha sido muy investigado.

Los anticonvulsivos ejercen efectos ansiolíticos; en diversos estudios, el ácido valproico fue eficaz para el tratamiento de los trastornos primarios de ansiedad, como el trastorno de angustia y el trastorno de estrés postraumático, observaciones que justifican ampliamente el estudio de los anticonvulsivos, en los pacientes con depresión bipolar y ansiedad. Cabe recordar que la mejoría de la depresión y la ansiedad se asocia con beneficios importantes en términos de la evolución psiquiátrica y funcional, como también en la recuperación de la enfermedad.

En conclusión, los hallazgos del presente trabajo indican que en los enfermos con depresión bipolar, el tratamiento con ácido valproico se asocia con mejoras sustanciales de la depresión y la ansiedad. Los resultados, sin embargo, deberán confirmarse en investigaciones a más largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría