Eficacia y Seguridad del Ácido Zoledrónico en Niños con Osteogénesis Imperfecta

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Ácido Zoledrónico en Niños con Osteogénesis Imperfecta
• AUTOR : Vuorimies I, Toiviainen -Salo S, Hero M, Mäkitie O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Zoledronic Acid Treatment in Children With Osteogenesis Imperfecta
• CITA : Hormone research in pædiatrics , Feb 2011
• MICRO : La terapia con ácido zoledrónico es una opción válida para el tratamiento de niños con osteogénesis imperfecta. La respuesta al tratamiento es comparable a la del pamidronato, pero el protocolo de infusión es mucho más conveniente debido a su menor frecuencia de administración.

Introducción

La osteogénesis imperfecta (OI) es un trastorno hereditario que se caracteriza por la presencia de fragilidad esquelética. Por lo general, está causado por mutaciones en uno de los dos genes que codifican el colágeno tipo 1 (COL1A1 y COL1A2). La enfermedad se clasifica en 4 subtipos, de acuerdo con la gravedad clínica. El tipo I es la forma más leve y se presenta con incremento en la tasa de fracturas, pero sin deformidad o déficit de estatura.

La terapia cíclica intravenosa con bifosfonatos, principalmente con pamidronato disódico, se ha convertido en parte importante del tratamiento de la OI moderada a grave. Su efecto beneficioso sobre la densidad mineral ósea (DMO) de columna lumbar, cadera y cuerpo entero ha sido señalado en varios estudios. También se ha postulado que favorecería el crecimiento y el bienestar de los pacientes, y contribuiría a mejorar el dolor óseo. Aunque se ha señalado que dicho tratamiento disminuye la incidencia de fracturas, los datos publicados sobre el tema aún son contradictorios. Además, la mayoría de los estudios involucran a pacientes con OI de tipos III y IV, por lo que aún no queda claro si los bifosfonatos también son útiles en el tratamiento de pacientes con OI de tipo I.

El ácido zoledrónico, otro bifosfonato que se administra por vía intravenosa, ha sido indicado recientemente para el tratamiento de adultos con osteoporosis. Existe poca experiencia sobre el uso de esta droga en pediatría. Las principales ventajas del ácido zoledrónico son su mayor potencia comparado con otros bifosfonatos y una eficacia de mayor duración en la supresión del recambio óseo, lo que permite ser administrada con menor frecuencia.

El objetivo del presente trabajo fue evaluar la eficacia y seguridad a corto plazo de la terapia con ácido zoledrónico intravenoso en el tratamiento de pacientes pediátricos con OI.

Pacientes y métodos

Se trató de un estudio retrospectivo que incluyó pacientes con OI que recibieron ácito zoledrónico intravenoso como parte de su tratamiento. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: diagnóstico de OI leve, tratamiento con ácido zoledrónico intravenoso entre 2004 y 2009, duración mínima del tratamiento de 12 meses y ausencia de terapia con bifosfonatos antes del uso del ácido zoledrónico.

Cada paciente recibió ácido zoledrónico en infusión intravenosa (0.05 mg/kg hasta 4 mg/día) durante 45 minutos, una vez cada 6 meses. Asimismo, los pacientes recibieron suplementos de vitamina D3 (20 mcg/día) y calcio (500 a 1 000 mg/día) durante todo el tratamiento, el cual tuvo una duración de alrededor de 2 años según la respuesta terapéutica.

Se registraron los antecedentes de fracturas de cada participante y se midió el peso corporal y la altura a nivel basal y cada 6 a 12 meses. La altura fue comparada con los valores normales para la edad en la población estudiada, y el peso fue utilizado para calcular la dosis de ácido zoledrónico. Se llevó a cabo una densitometría ósea a nivel basal, y luego anualmente, mediante absorciometría dual de rayos X, lo que permitió la medición de cambios en el área ósea, el contenido mineral óseo y la DMO por área (DMOa) de columna lumbar (L1-L4), cuello femoral y cuerpo entero. Los valores de DMOa fueron comparados con los de una cohorte de niños sanos. Una proyección lateral adicional de la columna lumbar (L2-L4) fue obtenida para calcular la DMO volumétrica (DMOv).

Por otra parte, se obtuvieron radiografías convencionales (laterales y anteroposteriores) de columna torácica y lumbar a nivel basal y a los 2 años, en las cuales se analizó la morfología de cada vértebra a fin de revelar la presencia de fracturas. A su vez, se obtuvieron muestras de sangre y orina para medir parámetros de la homeostasis del calcio, recambio óseo, función hepática y renal, y hemograma al comienzo de cada infusión de bifosfonatos y 6 meses después de la última infusión. Por último, se midió la concentración plasmática de calcio 2 horas después de la infusión, y se volvió a medir 2 días después, junto con la concentración de fosfatos y de hormona paratiroidea (PTH).

La presencia de efectos adversos fue registrada durante todo el período en que duró el estudio.

Resultados

Un total de 17 pacientes reunieron los criterios de inclusión (8 niños y 9 niñas), con una mediana de edad al comienzo del tratamiento de 10.1 años (1.5-16.8). Todos los participantes contaban con diagnóstico de OI de tipo I. Antes de recibir el tratamiento, los participantes, en su conjunto, habían sufrido un total de 73 fracturas (0.52/año, en promedio). Luego del comienzo del tratamiento, 6 de ellos sufrieron un total de 10 nuevas fracturas de huesos largos (0.28 fracturas/año). La incidencia de fracturas durante los 2 años previos al comienzo del tratamiento era de 6.5 fracturas/año; durante el primer año de tratamiento esta incidencia fue de 4 fracturas/año.

A nivel basal, la mediana del puntaje Z de la DMOa de columna lumbar fue de -2.0 (-4.0 a -0.6). Durante el primer año de tratamiento, la DMOa se incrementó una mediana de 29.6% (p < 0.001), y la mediana del puntaje Z mejoró a -1.0 (p < 0.001). Una mejoría paralela, aunque de menor magnitud, también fue observada en los valores de la DMOa de cuello femoral y cuerpo entero. Durante el segundo año de tratamiento, el incremento en la DMOa fue mucho más moderado; en los 10 sujetos que continuaron el tratamiento después del primer año, la DMOa de columna lumbar se incrementó en un 14.6%, y el puntaje Z mejoró en 0.5 unidades. También hubo cambios positivos, aunque de menor magnitud, en la DMOa de cuello femoral y cuerpo entero.

Por otra parte, a nivel basal el 53% de los pacientes presentaban compresión de cuerpos vertebrales en las radiografías de columna. Las radiografías de seguimiento estuvieron disponibles en 9 pacientes que completaron los 2 años de tratamiento; 5 de ellos tenían fracturas por compresión a nivel basal. A los 2 años se halló una nueva compresión en un paciente, y dos en otro. Sin embargo, tres pacientes tenían menos compresiones que a nivel basal. Por lo tanto, en términos generales, se observó sólo una leve tendencia a la normalización en las compresiones vertebrales.

En cuanto a los parámetros bioquímicos, ningún participante presentaba deficiencia de vitamina D a nivel basal, y no se observaron cambios significativos en este aspecto durante el tratamiento. Los valores de calcio sérico disminuyeron significativamente 2 días después de la primera infusión, y el 71% de los pacientes tenían valores subnormales. No obstante, hubo sólo dos casos que manifestaron síntomas clínicos y debieron ser tratados con calcio intravenoso. Una disminución similar, aunque sin síntomas, fue observada con las siguientes infusiones. Asimismo, los valores de PTH medidos 2 días después de iniciado el tratamiento mostraron un incremento promedio del 500% (p<0.001); un cambio similar fue observado luego de cada infusión. Este incremento se asoció con un descenso significativo en los valores de fosfatos. De todos modos, es de destacar que todos estos cambios fueron de carácter transitorio.

Por último, tanto los marcadores de formación ósea como los de resorción ósea disminuyeron durante el tratamiento. No obstante, no se observó ninguna correlación entre los marcadores de recambio óseo y los valores de DMOa.

En general, la terapia con ácido zoledrónico fue bien tolerada y ningún paciente debió interrumpir el tratamiento por la presencia de efectos adversos. A pesar de haberse producido una disminución significativa en los niveles plasmáticos de calcio, sólo dos pacientes tuvieron síntomas clínicos leves de hipocalcemia luego de la primera dosis, que consistieron fundamentalmente en fatiga, mareos, náuseas y temblor muscular leve. La resolución de los síntomas se obtuvo luego del tratamiento con calcio intravenoso. A fin de evitar efectos adversos similares, se decidió reducir la dosis de ácido zoledrónico en la segunda dosis a 0.025 mg/kg, con lo que la hipocalcemia no reapareció. El efecto adverso más comúnmente reportado (65%) fue una reacción pseudogripal transitoria luego de la primera infusión. Tres pacientes sufrían dolor óseo diario antes del tratamiento; dos de ellos informaron la desaparición del dolor una vez comenzada la terapia.

Discusión

Los resultados del presente estudio confirmaron que la terapia con ácido zoledrónico intravenoso tiene efectos beneficiosos sobre la salud ósea de niños y adolescentes con OI. Los valores de DMOa y los puntajes Z del DMO aumentaron significativamente durante el primer año de tratamiento, un incremento que se mantuvo, aunque en forma más moderada, durante el segundo año. Los marcadores de recambio óseo disminuyeron durante el tratamiento, lo que indica la supresión de la resorción ósea.

Comparado con los hallazgos informados en estudios en los que se utilizó pamidronato, los cambios en la DMO fueron levemente menos pronunciados en el presente trabajo. Sin embargo, los estudios previos incluían generalmente pacientes con OI de tipos III o IV, lo que pudo haber contribuido a generar mejorías de mayor magnitud en la DMO. Esto se explica por la correlación positiva que ha sido postulada entre la gravedad de la enfermedad y los beneficios del tratamiento: cuanto más grave es la enfermedad, más importante parece ser la respuesta al pamidronato. Por su parte, la disminución de los marcadores de recambio óseo es similar o ligeramente menos pronunciada que lo reportado en estudios previos. No obstante, esta disminución estaría indicando un efecto significativo sobre el recambio óseo por acción del ácido zoledrónico, con el consiguiente incremento de la masa ósea.

La frecuencia de fracturas fue significativamente más baja durante el período en tratamiento que durante los años previos: la incidencia de fracturas durante los 2 años previos al tratamiento era de 6.5 fracturas/año, mientras que durante la terapia fue de 4 fracturas/año. De todos modos, dado que la tasa de fracturas varía con la edad, los autores señalan que no es posible sacar conclusiones definitivas sobre la base de este estudio observacional de duración relativamente corta.

Por otra parte, se observó una ligera tendencia, aunque no significativa, de recuperación de la morfología vertebral durante el tratamiento con ácido zoledrónico, un hallazgo que coincide con lo señalado para pamidronato en estudios previos. Esto estaría indicando una ausencia de progresión o, incluso, algún grado de regeneración de las fracturas por compresión con la terapia en estudio.

Se observaron importantes cambios en la homeostasis mineral con el tratamiento, los cuales no difirieron significativamente de lo informado para el uso de pamidronato. No obstante, la hipocalcemia sintomática durante la terapia con ácido zoledrónico fue reportada en sólo dos pacientes. La administración adecuada de suplementos de calcio y vitamina D antes y durante el tratamiento con ácido zoledrónico es una medida para tener en cuenta.

Otro cambio observado a nivel bioquímico fue el incremento en los niveles plasmáticos de PTH, secundario a la disminución en los niveles séricos de calcio. Este incremento fue significativamente mayor que el observado con pamidronato (500% versus 115%). Se ha sugerido que este hecho podría tener un efecto beneficioso ya que actuaría como estimulante de los osteoblastos en forma similar al efecto anabólico observado con el tratamiento con PTH en la osteoporosis posmenopáusica. Si bien estos valores se normalizaron antes de la siguiente infusión, los autores sugieren que podría ser posible el uso de dosis menores de ácido zoledrónico a fin de evitar cambios bioquímicos de gran magnitud. También señalan que aún se requieren más estudios en poblaciones de mayor amplitud a fin de optimizar la dosis y la duración del tratamiento en pacientes pediátricos.

Conclusión

El presente estudio ha demostrado que la terapia con ácido zoledrónico intravenoso, administrado cada 6 meses, es una opción válida para el tratamiento de niños y adolescentes con OI. La respuesta al tratamiento y la seguridad a corto plazo resultaron ser comparables a lo observado con pamidronato, pero el protocolo de infusión es mucho más conveniente para la familia, con sólo dos visitas al hospital por año, comparado con los 3 días cada 4 meses que se necesitan para la terapia con pamidronato. Por lo tanto, la terapia con ácido zoledrónico debe ser considerada de utilidad para el tratamiento de niños con OI, aunque aún se requieren más estudios para confirmar estos hallazgos y establecer la dosis óptima y los resultados a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría - Traumatología