Eficacia y Seguridad del Agregado de Linagliptina al Tratamiento Combinado con Metformina y Pioglitazona

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Agregado de Linagliptina al Tratamiento Combinado con Metformina y Pioglitazona
• AUTOR : Bajaj M, Gilman R, Woerle H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Linagliptin Improved Glycaemic Control without Weight Gain or Hypoglycaemia in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by a Combination of Metformin and Piogllitazone: A 24-Week Randomized, Double-Blind Study
• CITA : Diabetic Medicine 31(12): 1505-1514
• MICRO : En los pacientes con diabetes tipo 2 y control metabólico inadecuado a pesar del tratamiento con metformina y pioglitazona, el agregado de linagliptina se asocia con mejoras clínicamente importantes de la glucemia, sin aumentar el riesgo de episodios de hipoglucemia ni el peso corporal.

 

Introducción

El control adecuado de la glucemia no es un objetivo fácil de lograr en los enfermos con diabetes tipo 2. El control inicial que suele observarse con el tratamiento con metformina, por lo general, se deteriora progresivamente en el transcurso de la enfermedad, como consecuencia de la declinación gradual de la masa funcional de células beta. En este punto, los enfermos deben recibir otros hipoglucemiantes para lograr las cifras buscadas de glucemia. La combinación de metformina más pioglitazona es habitual, ya que ambos fármacos tienen mecanismos de acción, diferentes y complementarios sobre la resistencia a la insulina. En diversos estudios se demostró la eficacia de la combinación de pioglitazona más metformina. En los enfermos que no logran los valores buscados de glucemia a pesar de este tratamiento, las pautas actuales recomiendan el agregado de un tercer hipoglucemiante para evitar el uso de insulina. En este escenario, diversos ensayos sugirieron que los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) son una alternativa particularmente útil, ya que aumentan los niveles del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 por su sigla en inglés), con el consiguiente aumento de la secreción de insulina y reducción de la secreción de glucagón. El incremento de los niveles de GLP-1 también podría mejorar la función de las células beta.

La linagliptina es un inhibidor de DPP-4 que se administra por vía oral una vez por día y, como se elimina por el sistema enterohepático, en los enfermos con trastornos renales o hepáticos no se requieren ajustes de la dosis en aquellos con insuficiencia hepática o renal. Diversos trabajos en fase 3 demostraron que la linagliptina mejora el control de la glucemia, con un buen perfil de tolerabilidad, especialmente en relación con el riesgo de episodios de hipoglucemia y del peso corporal. La finalidad del presente estudio de 24 semanas fue analizar la eficacia y la seguridad del agregado de 5 mg diarios de linagliptina, respecto del placebo, en pacientes con diabetes tipo 2 y control inadecuado de la glucemia a pesar del tratamiento con metformina y pioglitazona.

 

Pacientes y métodos

La investigación en fase 3, aleatorizada, controlada con placebo y a doble ciego, se llevó a cabo en 52 centros de Asia, Europa y Estados Unidos. Se incluyeron hombres y mujeres de 18 años o más (< 80 años), con un índice de masa corporal (IMC) igual o inferior a 45 kg/m2 y con niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de entre 7.5% y 10% a pesar del uso de metformina en dosis de 1 500 mg o más por día y de 45 mg diarios de pioglitazona. Las dosis de estos dos fármacos no debían haber sido modificadas en las 12 semanas previas al estudio. Se excluyeron los pacientes con hiperglucemia no controlada o con antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 3 meses antes del ensayo, entre otros criterios de exclusión.

Los pacientes que reunieron los criterios de inclusión iniciaron una etapa con placebo durante 2 semanas; posteriormente fueron asignados al agregado de linagliptina, en dosis de 5 mg por día por vía oral, o placebo durante 24 semanas a la terapia combinada con metformina y pioglitazona. En la asignación a la terapia se tuvieron en cuenta los niveles basales de HbA1c (por encima o por debajo de 8.5%). Durante la investigación se permitió el uso de medicación de rescate.

El criterio principal de valoración fue el cambio con respecto al inicio en la concentración de HbA1c después de 24 semanas de terapia. Las modificaciones en la glucemia en ayunas (GA), el porcentaje de enfermos que lograron niveles de HbA1c < 7% y < 6.5%, y la cantidad de pacientes que presentaron reducciones de la HbA1c iguales o superiores a 0.5% fueron algunos de los parámetros secundarios de análisis. También se evaluaron los cambios en la función de las células beta y en la resistencia a la insulina, mediante el modelo de la homeostasis (HOMA-b y HOMA-RI, respectivamente), el índice de disponibilidad, el peso corporal y el perfil de lípidos en la semana 24. Se determinaron los efectos adversos, con especial atención a los episodios de hipoglucemia. Los criterios de valoración en ambos grupos se analizaron con análisis de covarianza (ANCOVA).

 

Resultados

Un total de 183 y 89 pacientes fueron asignados al azar a tratamiento con linagliptina o a placebo, respectivamente; 241 completaron el protocolo. Las características clínicas y demográficas fueron similares en los 2 grupos de terapia. Los participantes tenían 53.8 años en promedio, una media de IMC de 28.2 kg/m2 y niveles promedio de HbA1c de 8.42%. El 69% de la población evaluada era de origen asiático; el 27% de los sujetos eran caucásicos. Los pacientes recibieron linagliptina y placebo 170 y 169 días, respectivamente.

El agregado de linagliptina se asoció con una reducción significativa de los niveles de HbA1c; la disminución de HbA1c en la semana 24, en el grupo de linagliptina, fue de 6 mmol/mol (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] -9 a -3; p < 0.0001). Los análisis para mediciones repetidas confirmaron la superioridad de la linagliptina, respecto del placebo, en la reducción de la concentración de HbA1c en los distintos momentos de valoración (semana 6: -5 mmol/mol; semana 12: -6 mmol/mol; semana 18: -6 mmol/mol y semana 24: -6 mmol/mol). La diferencia entre los grupos no se modificó, de manera importante, en el transcurso del estudio (p = 0.4109).

La linagliptina también superó en eficacia al placebo en la disminución de la GA; en la semana 24, el cambio promedio en la GA fue de -0.57 mmol/l (p = 0.0280). Más del doble de los pacientes con niveles basales de HbA1c de 7% o más altos asignados a linagliptina, respecto del placebo, lograron valores < 7% y < 6.5% en la semana 24.

Las diferencias en los niveles de HbA1c fueron significativas en los centros de la India y Filipinas, no así en los centros estadounidenses. En los pacientes de Francia, las reducciones fueron más importantes en los del grupo asignado a placebo.

Se registró un aumento 27% mayor en la media promedio ajustada de los valores del HOMA-b en los enfermos tratados con linagliptina respecto de los sujetos del grupo asignado a placebo (p = 0.0055); el resto de los parámetros no difirió significativamente entre los grupos.

En forma global, la incidencia de efectos adversos fue más alta en los pacientes tratados con linagliptina que en los que recibieron placebo; la frecuencia de efectos adversos vinculados al tratamiento y de efectos adversos graves fue similar en los 2 grupos. Los efectos adversos más frecuentes fueron la anemia (linagliptina 7.7%; placebo 6.7%), la hiperglucemia (6% y 7.9%, en el mismo orden) y la hipoglucemia (5.5% y 4.5%, respectivamente). El porcentaje de pacientes que interrumpieron el protocolo por efectos adversos fue bajo en los 2 grupos. No se registraron casos de pancreatitis o insuficiencia cardíaca. El porcentaje de pacientes con hipoglucemia, definida por los investigadores, fue similar en ambos grupos hacia la semana 24. No se produjeron eventos de hipoglucemia grave. Se registraron diferencias importantes entre los grupos en la mediana de los niveles de triglicéridos (linagliptina -3 mg/dl; placebo 7 mg/dl) y del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (3 mg/dl y -28 mg/dl, en ese orden).

El 7.3% y el 4.5% de los enfermos asignados a linagliptina y a placebo, respectivamente, requirieron medicación hipoglucemiante de rescate, sin diferencias significativas entre los grupos (odds ratio 1.760; p < 0.3463). El peso corporal no se modificó en forma significativa en ninguno de los grupos.

 

Discusión

En el presente estudio en fase 3 se analizaron la eficacia y la seguridad del agregado de linagliptina, en dosis de 5 mg por día, al tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada, a pesar de recibir metformina y pioglitazona. El agregado de linagliptina se asoció con mejoras clínicamente relevantes en el control de la glucemia, sin aumento del riesgo de hipoglucemia ni del peso corporal.

En diversos estudios previos, los inhibidores de la DPP-4 mejoraron el control metabólico en pacientes tratados con metformina y pioglitazona, sin riesgo de hipoglucemia y sin incrementos importantes del peso corporal. La reducción de los niveles de HBA1c, ajustados según los cambios en el grupo asignado a placebo, ha sido comparable con la observada en trabajos anteriores con alogliptina y sitagliptina. Sin embargo, debido a las diferencias en las poblaciones analizadas, las comparaciones entre los estudios son complejas.

Los beneficios asociados con el agregado de linagliptina difirieron según el país. Previamente se demostró que los inhibidores de la DPP-4 se asocian con un efecto hipoglucemiante más pronunciado en los enfermos de origen asiático, en comparación con los pacientes de otras etnias, por mecanismos que todavía no se conocen. La ausencia de ventajas en relación con la linagliptina, respecto del placebo, en los pacientes evaluados en los centros de Francia podría obedecer, al menos en parte, a la evaluación de una muestra reducida de pacientes.

La triple terapia combinada, en general, se toleró bien; el perfil de seguridad fue similar al referido en otros estudios con linagliptina. La incidencia de hipoglucemia fue baja y similar a la observada en el grupo que recibió placebo.

La linagliptina, la metformina y la pioglitazona ejercen mecanismos complementarios de acción, de modo que esta triple terapia combinada parece una alternativa particularmente interesante para los enfermos que no logran el control metabólico adecuado a pesar del uso de metformina y pioglitazona.

En la semana 24, el tratamiento con linagliptina también se asoció con un aumento significativo de los valores del HOMA-b; por ende, la triple terapia podría mejorar la funcionalidad de las células beta.

No se observaron efectos adversos inesperados; la hipoglucemia es una complicación especialmente preocupante, sobre todo si se tiene en cuenta que algunos hipoglucemiantes, por ejemplo, las sulfonilureas, se asocian con un riesgo alto de hipoglucemia. En general, los inhibidores de la DPP-4 se acompañan de un riesgo bajo de hipoglucemia y con efectos neutrales sobre el peso corporal. En el presente trabajo, los episodios de hipoglucemia fueron muy infrecuentes.

La principal limitación del estudio tuvo que ver con la comparación de linagliptina con placebo; de hecho, en la práctica diaria, en los enfermos con control inadecuado de la glucemia a pesar del tratamiento con 2 hipoglucemiantes, por lo general, se agrega un tercer agente, se aumenta la dosis de los fármacos utilizados o se incorpora insulina. Asimismo, dado que la mayoría de la población del presente estudio era de origen asiático, se requieren más estudios para conocer la aplicabilidad de los hallazgos a otras poblaciones.

En conclusión, los resultados del presente trabajo indican que el agregado de linagliptina al tratamiento con metformina más pioglitazona mejora el control de la glucemia sin aumentar el riesgo de episodios de hipoglucemia o el peso corporal. Por lo tanto, concluyen los expertos, podría ser una alternativa terapéutica útil de tercera línea para los pacientes con diabetes tipo 2 que no logran el control adecuado de la glucemia a pesar de la terapia combinada con metformina y pioglitazona. En este contexto, el uso de linagliptina podría evitar la necesidad de insulina.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología