Eficacia y Seguridad del Armodafinilo para la Somnolencia Excesiva en el Síndrome de los Husos Horarios (Jet Lag Disorder)

• AUTOR : Rosenberg R, Roth T, Bogan R
• TITULO ORIGINAL : A Phase 3, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study of Armodafinil for Excessive Sleepiness Associated with Jet Lag Disorder
• CITA : Mayo Clinic Proceedings 85(7):630-638, Jul 2010
• MICRO : El tratamiento con 150 mg diarios de armodafinilo aumenta el estado de alerta luego de viajar a regiones con cambio horario de 6 horas o menos, en los pacientes con antecedente de síntomas del síndrome de husos horarios. El tratamiento con armodafinilo es bien tolerado.

Introducción

El síndrome de los husos horarios o jet lag disorder (JLD) es un desequilibrio del ritmo circadiano normal del sueño y la vigilia que aparece en las personas que se trasladan rápidamente de una zona a otra, separadas por distancias prolongadas. La somnolencia excesiva (SE), la fatiga, el insomnio, la irritabilidad y los trastornos gastrointestinales son algunas de las manifestaciones clínicas. La prevalencia exacta del síndrome no se conoce con precisión, pero se estima que aproximadamente las dos terceras partes de las personas que realizan viajes con estas características presentan SE durante el día o insomnio. El tratamiento de la SE es particularmente beneficioso en los individuos que permanecen poco tiempo en destino, ya que no hay tiempo para que el ritmo circadiano se restablezca.

El armodafinilo, el isómero-R de acción prolongada de la mezcla racémica de modafinilo, es un inductor del estado de alerta. La vida media del isómero-R es cercana a las 15 horas, en comparación con las 3 a 4 horas para el isómero-S. En un estudio en pacientes con trastornos del sueño asociados con el cambio en los turnos de trabajo (shift work disorder), otra alteración del ritmo circadiano del sueño y la vigilia, el tratamiento con 150 mg por día de armodafinilo mejoró el estado de alera y la condición general de los sujetos.

El objetivo del presente estudio fue determinar los efectos del armodafinilo, en dosis de 50 mg y 150 mg por día, en sujetos con SE asociada con el JLD.

Participantes y métodos

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos; se llevó a cabo entre 2008 y 2009 en personas que efectuaban viajes con cambio de zona horaria de 6 horas. Las 2 visitas de rastreo se efectuaron durante un período de una a 8 horas en individuos que viajaron desde alguno de los 4 centros de los EE.UU. a uno de los 2 centros participantes de Francia, en vuelos de 8 a 10.5 horas, y con diferencia horaria de 6 horas. Los participantes viajaron en vuelos privados, con condiciones que simularon a las de los vuelos de clase turista. Los asientos del avión no se pudieron inclinar más de 37° y no se permitió el consumo de alcohol o cafeína durante el vuelo. Los participantes pudieron dormir durante el viaje o no hacerlo; llegaron a destino (Francia) alrededor de las 7 (hora local) y permanecieron en el centro de estudio durante los 3 días del protocolo. Estuvieron expuestos a la luz natural a través de ventanas; la magnitud general de la exposición (artificial o natural) solo se predeterminó durante la polisomnografía nocturna y el Multiple Sleep Latency Test (MSLT). En la mañana del cuarto día, los participantes volvieron al centro de origen del estudio, en los EE.UU. Los sujetos fueron contactados telefónicamente a las 48 horas y a los 7 días después del alta del centro, para la valoración de los posibles efectos adversos del fármaco.

En 4 centros de los EE.UU. se reunieron hombres y mujeres, de 18 a 65 años, que referían síntomas compatibles con el JLD, según los criterios de la segunda edición de la International Classification of Sleep Disorders. Debían referir síntomas específicos después de un viaje en avión, al menos una vez en los últimos 5 años. Todos los participantes refirieron dormir entre 6.5 y 9 horas por noche en promedio, en el mes previo a la incorporación, en las visitas de rastreo y en el día de salida desde la ciudad de origen.

Los sujetos que reunieron los criterios de inclusión fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con 50 mg o 150 mg de armodafinilo (A50 y A150, respectivamente) por día o placebo. La dosis de 150 mg se utilizó para la valoración del criterio principal de valoración, en tanto que la dosis menor se analizó como la dosis mínima eficaz en los análisis secundarios.

Los participantes recibieron el fármaco aproximadamente a las 8 de cada uno de los 3 días de permanencia en el laboratorio, en los centros de Francia. El estado de alerta se valoró con dos criterios especificados de antemano, el puntaje promedio del MSLT y la referencia de los participantes en la Patient Global Impression of Severity (PGI-S); se utilizó el promedio de los 2 primeros días, momentos en los cuales, en teoría, la somnolencia y los síntomas del JLD son más intensos. Los puntajes en el MSLT, la PGI-S de los días 1, 2 y 3, la puntuación de la Karolinska Sleepiness Scale (KSS) promediada en los días 1 y 2 y los valores individuales para cada día fueron criterios secundarios de valoración.

El MSLT es una herramienta objetiva para la valoración de la SE, el síntoma principal del JLD. Se efectuaron 4 sesiones de 20 minutos cada una, a las 10, a las 12 y a las 14 y a las 16 en la segunda visita de rastreo, con la finalidad de confirmar los criterios de inclusión para el estudio, y durante los 3 días de permanencia en el centro de estudio. La PGI-S abarca 7 categorías, desde el estado normal hasta el de gravemente enfermo, en relación con el JLD u otros síntomas. La PGI-S se valoró en la segunda visita de rastreo y durante los 3 días del estudio, inmediatamente antes de la sesión del MSLT. La KSS se valora con escalas de 1 (muy alerta) a 9 puntos (mucho sueño). La KSS se completó antes de cada sesión del MSLT en la segunda visita de rastreo y antes de cada sesión del MSLT y antes de ir a dormir en los 3 días del estudio. Los datos de eficacia recogidos en la segunda visita de rastreo se utilizaron como valores basales en los análisis estadísticos.

El estado psiquiátrico de los participantes se determinó con el State and Trait Anxiety Inventory (ansiedad), la Mini International Neuropsychiatric Interview y la Columbia Suicide History Scale. Se realizó examen físico y se tomaron muestras de sangre y orina para los estudios de laboratorio. Se efectuó polisomnografía nocturna en el momento del rastreo y en las noches 1 y 2.

Las comparaciones estadísticas se realizaron con modelos de covarianza (ANCOVA), pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel y de Fisher. La comparación principal se efectuó entre el grupo de A150 y el grupo placebo.

Resultados

En total, se reunieron 427 participantes: 142 en el grupo de A50, 143 en el grupo de A150 y 142 en el grupo placebo. La edad de los sujetos de los tres grupos fue similar. Los análisis post hoc confirmaron que las diferencias significativas en el peso promedio y la raza no afectaron los resultados.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo de A150, en términos de la SE y la percepción del estado general de los participantes, en los días 1 y 2, para los dos criterios principales de valoración (promedio: 11.7 minutos, respecto de 4.8 minutos, p < 0.001 para el MSLT; 1.6, en comparación con 1.9, p = 0.04, para la PGI-S). En los días 1 y 2, la latencia de sueño aumentó, de manera considerable, en el grupo de A50; sin embargo, el puntaje promedio de la PGI-S no difirió significativamente, respecto del grupo placebo.

Los puntajes del MSLT en los días 1 a 3 revelaron beneficios significativos (aumento de la latencia promedio del sueño) en los dos grupos de armodafinilo, respecto del grupo placebo (p < 0.001 para ambas dosis de armodafinilo, en comparación con el placebo). La percepción de los participantes sobre el estado general, en relación con los síntomas del JLD (puntaje promedio de la PGI-S), fue significativamente mejor en el grupo de A150, en comparación con el placebo, en el día 1 (p = 0.005); en cambio, no se observaron diferencias importantes en los días 2 o 3, como tampoco entre el grupo de A50 y el grupo placebo. Los puntajes promedio de la KSS disminuyeron (mejoraron) en los dos grupos de tratamiento activo, respecto del grupo placebo, en los días 1 y 2 (p < 0.001 para ambas dosis, en comparación con el placebo), y en cada uno de los 3 días por separado (p < 0.003 para todas las dosis, respecto del placebo).

Las cefaleas, las náuseas, la diarrea, el trastorno del ritmo circadiano del sueño y las palpitaciones fueron los efectos adversos referidos con mayor frecuencia. La mayoría de ellos fue de intensidad leve a moderada. Dos participantes en cada grupo de armodafinilo (un caso de ansiedad, un caso de náuseas, vómitos y diarrea, una reacción en el sitio de colocación de los electrodos y un caso de extrasístoles ventriculares) interrumpieron el protocolo de manera prematura por efectos adversos. La interrupción precoz en el grupo placebo obedeció a extrasístoles ventriculares, reacción en el lugar de aplicación de los electrodos, exantema y dolor en el abdomen superior.

La frecuencia cardíaca y la presión arterial promedio aumentaron en la visita final, respecto de la visita basal, en los tres grupos; sin embargo, las diferencias no se consideraron clínicamente relevantes. Los cambios promedio en estos parámetros en los días 1, 2 y 3 mostraron un aumento relacionado con la dosis; en general, los incrementos fueron más importantes en el grupo de A150.

Para los participantes de los dos grupos de armodafinilo, en la noche 1, se comprobaron diferencias respecto del placebo para los valores promedio del tiempo total de sueño, la latencia hasta el sueño persistente, la eficiencia del sueño y el despertar luego de conciliar el sueño. Las diferencias en la segunda noche persistieron en los sujetos del grupo de A150, en comparación con el grupo placebo. Los valores promedio de todas las polisomnografías nocturnas estuvieron en el espectro de la normalidad en los tres grupos. Dos participantes del grupo de A50 y un sujeto del grupo de A150 refirieron insomnio.

Discusión

En el presente trabajo, los participantes que referían síntomas del JLD y que utilizaron placebo tuvieron SE (MSLT < 5 minutos), similar a la que se registra en los pacientes con narcolepsia moderada a grave (MSLT < 3 minutos). En comparación con el grupo placebo, el tiempo promedio de latencia del sueño en los participantes asignados a A50 o A150 fue significativamente más prolongado en el día 1; no obstante, en el grupo de A50, el tiempo estuvo en el espectro de la SE moderada (5 a 10 minutos). En el día 1, los participantes que recibieron A150 presentaron un tiempo promedio de latencia cercano a los valores de las personas sanas, sin SE (> 10 minutos). En el día 2, el tiempo de latencia fue normal, y en el día 3, los valores volvieron a los basales (antes del viaje en avión). Sin embargo, cabe mencionar que, en el día 3, el tiempo de latencia del sueño en el grupo placebo permaneció por debajo de los valores normales. En general, los cambios en la latencia del sueño aparecieron un día antes en el grupo de A50 y 2 días antes en el grupo de A150, en comparación con el grupo placebo, un fenómeno que reveló que para que se produzca el ajuste del ritmo circadiano se requieren varios días.

Las mejoras en la SE que se registraron en el MSLT se confirmaron con las mediciones subjetivas de la KSS. Los sujetos asignados a A150 también percibieron un mejor estado general de salud, en relación con los síntomas del JLD (PGI-S), en los días 1 y 2.

El tratamiento con armodafinilo fue bien tolerado; no se produjeron efectos adversos graves y el porcentaje de participantes que interrumpió el protocolo, de manera prematura, por efectos adversos fue bajo (1% en ambos grupos) y similar al registrado en el grupo placebo (2%). Solo 3 participantes presentaron insomnio.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indicaron que el tratamiento con 150 mg diarios de armodafinilo aumentó el estado de alerta luego de viajar a regiones con cambio horario de 6 horas o menos, en los pacientes con antecedente de síntomas de JLD. El tratamiento con armodafinilo fue bien tolerado.

Ref : NEURO, ARNIFON, PSIQ, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Neurología