Eficacia y Seguridad del Bazedoxifeno en las Mujeres Posmenopáusicas

• AUTOR: Stump AL, Kelley KW y Wensel TM
• TITULO ORIGINAL: Bazedoxifene: A Third-Generation Selective Estrogen Receptor Modulator for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis
• CITA: Annals of Pharmacotherapy 41(5):833-839, May 2007

 

Introducción

La osteoporosis (OP) es un problema importante para la salud pública. Las pruebas existentes avalan la importancia de los cambios en el estilo de vida, como el aumento en la ingesta de calcio y vitamina D y los ejercicios de soporte de peso para prevenir o demorar la progresión de la OP. Las terapias utilizadas para prevenir y tratar esta enfermedad de la posmenopausia comprenden los estrógenos, la combinación de estrógenos y progestágenos (no recomendada como terapia de primera línea por la American Association of Clinical Endocrinologists), la hormona paratiroidea recombinante, los bisfosfonatos como alendronato, risedronato e ibandronato y los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (MSRE). Estos últimos se consideran terapia de segunda línea para prevenir y tratar la OP y constituyen una clase de agentes con 2 drogas, aprobadas actualmente por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU.: el raloxifeno y el tamoxifeno.

El tamoxifeno se emplea para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas y para la prevención del carcinoma de mama en pacientes de alto riesgo para su aparición. Por su parte, el raloxifeno está aprobado por la FDA para la prevención y el tratamiento de la OP posmenopáusica. Estos 2 MSRE no sólo tienen diferencias en cuanto a sus indicaciones sino que actúan de manera distinta en diversos receptores estrogénicos corporales. El bazedoxifeno se encuentra en investigación en ensayos de fase III y aún no ha sido aprobado en ningún país. El objetivo de este estudio fue analizar los ensayos clínicos y otra bibliografía disponible con respecto a la elaboración, farmacología, toxicología, farmacocinética/farmacodinamia, efectos adversos y lugar en el arsenal terapéutico del bazedoxifeno para el tratamiento y la prevención de la OP posmenopáusica.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed (1966-febrero de 2007), International Pharmaceutical Abstracts (1970-febrero del 2007), Web of Science (1975-febrero del 2007), Biological Abstracts (1926-2007) y Google Scholar (2001-febrero del 2007) de los estudios en idioma inglés sobre bazedoxifeno. Para la revisión, se seleccionaron los ensayos de fase I y II realizados en animales o seres humanos, los artículos que compararon el bazedoxifeno con otros MSRE existentes en el mercado o en elaboración, la información provista por el fabricante del producto, los estudios preclínicos del bazedoxifeno y los resúmenes de los datos no publicados. También se utilizó la página web www.clinicaltrials.gov para identificar los ensayos clínicos de fase III no publicados y en elaboración pero, al momento de la revisión, no se encontraban disponibles los estudios de fase III para su evaluación.

Farmacología

Los estrógenos y los MSRE están involucrados en diversas funciones corporales, principalmente en el sistema reproductivo, la remodelación esquelética y las funciones vasomotoras y cumplen un papel en el metabolismo lipídico y la función cardiovascular. También actúan mediante su unión a 2 tipos de receptores de estrógenos (RE): el REα y el REβ. Los MSRE son ϊnicos, debido a que poseen propiedades agonistas y antagonistas en diversos RE corporales.

El bazedoxifeno es un MSRE de tercera generación, actualmente en evaluación en estudios de fase III, que muestra afinidad por los REα y REβ, con una afinidad levemente mayor por el primero de ellos. Este agente tambiιn actϊa como inhibidor competitivo del 17_β-estradiol en cualquier RE.

Los estudios in vitro demostraron que el bazedoxifeno no promueve la proliferación de las células mamarias humanas MCF-7 y, en presencia de células tratadas con 17_β-estradiol, inhibe su proliferación. Esta inhibición depende de la dosis e indica que el bazedoxifeno probablemente actúa como antagonista en este tejido. El efecto del raloxifeno en este tejido es similar.

Por otro lado, los ensayos in vivo indicaron que el bazedoxifeno en dosis de 0.5 mg/kg incrementó el peso húmedo del útero en un modelo en ratas, pero no se acompañó de hiperplasia o hipertrofia, mientras que en dosis de 5 mg/kg no produjo diferencias significativas en el peso. El bazedoxifeno puede considerarse no estimulatorio del RE uterino en dosis de 0.5 mg/kg y un antagonista en dosis de 5 mg/kg en un modelo en animales. En un modelo con ratas ovariectomizadas con pérdida sustancial en el hueso trabecular, el tratamiento por 6 semanas con bazedoxifeno mantuvo la masa ósea y la fuerza compresiva de un modo dependiente de la dosis, con 0.1, 0.3, 1 y 3 mg/kg/día. La dosis de 0.3 mg/kg/día demostró un efecto máximo sobre el hueso. En otro modelo con ratas adictas a la morfina, la dosis protectora ósea de bazedoxifeno (0.3 mg/kg/día) no inhibió o exacerbó las respuestas vasomotoras de ascenso de temperatura inducidas por naloxona. Estos datos indican que el bazedoxifeno no tendría efectos vasomotores en mujeres posmenopáusicas, aunque se necesitan estudios clínicos en esta población para dilucidar los efectos del bazedoxifeno sobre los sofocos.

Biofarmacéutica, farmacocinética y farmacodinamia

La biodisponibilidad del bazedoxifeno se determinó en un estudio cruzado, aleatorizado, de tipo abierto y realizado en 18 mujeres sanas posmenopáusicas. Las participantes recibieron 1 de 3 preparaciones: 2 cápsulas de 5 mg, 1 comprimido de 10 mg por vía oral o 3 mg por vía endovenosa en ayunas. La biodisponibilidad absoluta de las formulaciones por vía oral fue de aproximadamente el 6.2%, 3 veces más alta que la de otro MSRE, el raloxifeno. Los comprimidos y las cápsulas fueron bioequivalentes con respecto al área bajo la curva.

El perfil metabólico del bazedoxifeno se evaluó en 6 mujeres posmenopáusicas sanas. La principal vía de excreción (84.7%) fueron las heces y, en mucha menor cantidad, la orina (0.81%). La glucuronidación fue la principal vía metabólica y el metabolito primordial fue el bazedoxifeno-5-glucurónido (40-95%). No hubo metabolización por el citocromo P450 o ésta fue mínima.

La evaluación de las dosis orales múltiples se llevó a cabo en 23 mujeres posmenopáusicas, con dosis de 5 mg, 20 mg o 40 mg por 14 días de modo aleatorio y cruzado. La concentración máxima se alcanzó en 1-2 horas y la vida media fue de aproximadamente 28 horas. La unión a proteínas fue mayor al 99%. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzaron el día 7. El bazedoxifeno demostró una farmacocinética lineal con dosis de 5 mg a 40 mg y no se notó una acumulación inesperada. Además, fue seguro y bien tolerado y no se informaron efectos adversos clínicamente significativos o alteraciones de laboratorio en un período de estudio de 14 días.

Estudios clínicos de fase II

En un ensayo de fase II que incluyó 497 mujeres con útero intacto se demostró la disminución en la estimulación endometrial con el incremento en la dosis de bazedoxifeno. En dosis de 30 mg y 40 mg, el bazedoxifeno mostró una reducción significativa en el engrosamiento endometrial. Se demostró que el efecto de este agente sobre el endometrio dependió de la dosis (p < 0.001): a mayor dosis, mayor inhibición de la estimulación endometrial.

El efecto del bazedoxifeno sobre el metabolismo óseo se evaluó en mujeres posmenopáusicas tratadas con dosis de 5 mg, 10 mg o 20 mg por día durante 3 meses en un ensayo de tipo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. En comparación con el placebo, el bazedoxifeno en dosis de 5 mg produjo una disminución estadísticamente significativa en los índices de metabolismo óseo (p < 0.05); el raloxifeno también causó una reducción estadísticamente significativa con respecto al placebo (p < 0.05). La disminución en los marcadores de recambio óseo dependió de la dosis y el mayor efecto se notó con las dosis más altas. Con dosis de 20 mg o 40 mg de bazedoxifeno, el recambio óseo disminuyó en un 20-25%, sin aparición de hiperplasia endometrial.

En un estudio aleatorizado y controlado efectuado en 587 mujeres posmenopáusicas, se demostró que el bazedoxifeno en dosis de 2.5 mg, 5 mg, 10 mg o 20 mg no incrementó el dolor mamario en comparación con placebo, y que la dosis de 40 mg provocó una incidencia significativamente más baja de dolor mamario con respecto al placebo (p = 0.034).

Estudios clínicos de fase III

Se encuentran en realización 5 ensayos. Un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, cuyo criterio principal de valoración es la reducción en la aparición de fracturas vertebrales y la comparación del perfil de seguridad con respecto al placebo, comenzó en octubre de 2001 y espera incorporar más de 7 500 mujeres entre 55-80 años con al menos 2 años de menopausia. El segundo ensayo de tipo aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos comenzó en agosto de 2003 y reunió aproximadamente 375 pacientes; su objetivo es evaluar la relación dosis-respuesta del bazedoxifeno en mujeres japonesas posmenopáusicas con OP. Por último, se encuentran en realización 3 estudios aleatorizados, controlados con placebo y de fase III cuyo objetivo es evaluar el uso de bazedoxifeno en combinación con estrógenos equinos conjugados (EEC) para los síntomas menopáusicos; uno con aproximadamente 300 mujeres menopáusicas entre 40-64 años, otro con casi 1 000 pacientes posmenopáusicas entre 40-65 años y el tercero con alrededor de 650 mujeres. Al momento de la realización de esta revisión no se dispuso de más información sobre los ensayos de fase III en curso.

Reacciones adversas/interacciones

Los datos de seguridad y eficacia del bazedoxifeno se basan en estudios de fase I que demostraron un perfil favorable de efectos adversos y no identificaron alteraciones de laboratorio clínicamente significativas con dosis menores de 80 mg. Es esperable que el bazedoxifeno tenga un perfil de efectos adversos similar a otros MSRE, como mayor riesgo de tromboembolismo y tromboflebitis, náuseas, dispepsia, edema periférico, hipertrigliceridemia, migrañas y artralgias. Los resultados de los ensayos preclínicos indicaron que es poco probable que el bazedoxifeno estimule el endometrio o induzca o exacerbe los sofocos, como sucede con otros MSRE. Es esperable el aumento en la incidencia de eventos tromboembólicos con el uso combinado de bazedoxifeno con EEC, dado que cada una de estas drogas por separado tiene el potencial de provocar eventos tromboembólicos.

Con respecto a las interacciones con otras drogas, un estudio evaluó el bazedoxifeno con el ibuprofeno debido a que ambos agentes se metabolizan por glucuronidación. Ambos fármacos pueden administrarse juntos en forma segura sin necesidad de un ajuste de dosis.

Dosis y administración

La dosis de bazedoxifeno no se ha establecido, aunque las informadas en los estudios de fase II varían entre 2.5 a 40 mg/día. Las dosis utilizadas en los ensayos de fase III en curso no se encuentran disponibles. Es probable que la dosis recomendada sea de 40 mg/día, debido a que demostró la menor incidencia de sensibilidad mamaria y engrosamiento endometrial, junto con efectos positivos sobre la masa ósea. La administración es por vía oral, pero hay discrepancias en la bibliografía acerca de si se lanzará al mercado en forma de comprimidos o cápsulas.

Consideraciones pediátricas y geriátricas

El bazedoxifeno está indicado para su uso en mujeres posmenopáusicas y no se recomienda en la población pediátrica. Hasta el momento, no se publicaron datos que indiquen la necesidad de un ajuste de dosis en la población geriátrica. Este fármaco no se metaboliza por reacciones oxidativas de fase I, que están reducidas en la población geriátrica, sino por glucuronidación, que constituyen reacciones de conjugación de fase II no afectadas por la edad.

Consideraciones terapéuticas

Los datos limitados acerca de la eficacia del bazedoxifeno en estudios clínicos hacen difícil determinar su utilidad en la práctica clínica. La comparación de los datos publicados con respecto al bazedoxifeno y al raloxifeno indica que el bazedoxifeno es eficaz en mejorar la densidad mineral ósea. Se demostró que el recambio óseo disminuyó en hasta 25% con bazedoxifeno en comparación con el 30% logrado con raloxifeno. Si bien la información es limitada, es probable que el bazedoxifeno tenga un perfil de seguridad similar al de otros MSRE, dado que hasta la fecha no se publicaron efectos adversos inesperados o alteraciones en los parámetros de laboratorio. Es probable que el bazedoxifeno mejore el perfil de efectos adversos de otros MSRE en cuanto a los sofocos, aunque los datos sólo se informaron en modelos con animales.

Conclusión

El bazedoxifeno es un MSRE de tercera generación que demostró disminuir el recambio óseo en hasta 25%. Es un antagonista del tejido mamario, no parece estimular el endometrio y puede tener efectos beneficiosos sobre los síntomas menopáusicos cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con EEC. La terminación de los estudios de fase III permitirá dilucidar las diferencias entre el bazedoxifeno y otros MSRE aprobados y en elaboración en cuanto a eficacia y seguridad, definir su lugar en la terapia de la OP y su valor en combinación con los EEC para tratar los sofocos y la atrofia de la mucosa vaginal.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología