Eficacia y Seguridad del Belimumab en el Lupus Eritematoso Sistémico

• AUTOR : Scott L, Burness C, McCormack P
• TITULO ORIGINAL : Belimumab: A Guide to Its Use in Systemic Lupus Erythematosus
• CITA : Biodrugs 26(3):195-199, 2012
• MICRO : El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1 ? dirigido contra el factor activador de los linfocitos B, creado para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, que persiste en actividad a pesar de la terapia estándar óptima. Se lo asoció con índices significativamente superiores de respuesta a la semana 52 respecto del placebo.

Bases científicas para la creación del fármaco

El lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmunitaria que compromete múltiples órganos, afecta principalmente a las mujeres; si bien puede diagnosticarse a cualquier edad, suele iniciarse entre los 15 y los 45 años. La presencia de linfocitos B autorreactivos explica la aparición de diversos autoanticuerpos, por ejemplo, contra el ADN bicatenario, las ribonucleoproteínas, la subunidad C1q del sistema del complemento y los fosfolípidos. Dichos autoanticuerpos se asocian con daño de las células y tejidos del organismo de manera directa o mediante la formación de complejos inmunes. Los antiinflamatorios no esteroides, los antipalúdicos y los corticosteroides por vía oral representan las opciones terapéuticas tradicionales para los enfermos con LES. En los pacientes con LES grave se agregan inmunosupresores y agentes citotóxicos (azatioprina, mofetil micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina, metotrexato y mostaza nitrogenada). Sin embargo, con ninguno de ellos se obtuvo el control completo de la enfermedad y todos tienen un perfil de seguridad desfavorable.

El factor activador de los linfocitos B (B lymphocyte stimulator [BLyS]) es una citoquina que cumple un papel esencial en la homeostasis y la supervivencia de las células B. BLyS se une a 3 receptores en la superficie de estas células, entre ellos, el receptor 3 (BR3). La inhibición de la unión de BLyS a BR3 promueve la apoptosis y evita la diferenciación y maduración de los linfocitos B. El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG1λ dirigido contra BLyS, creado para el tratamiento del LES.

Mecanismo de acción e indicaciones

El belimumab se une con elevada afinidad y selectividad al BLyS soluble; en los pacientes con LES se asocia con una reducción significativa del número de linfocitos B (CD20+) circulantes. Está indicado por vía intravenosa para los enfermos con LES activo, a pesar de la terapia convencional recomendada en cada país. En el contexto del tratamiento con belimumab y en los 30 días previos, los pacientes no deben recibir vacunas atenuadas; aunque los datos son insuficientes, cabe la posibilidad de que el fármaco interfiera en la respuesta a la inmunización. Aún así, la información sugiere que la respuesta a las vacunas administradas antes del tratamiento con belimumab no se compromete significativamente.

Eficacia del belimumab

En 2 estudios internacionales doble ciego en pacientes con serología positiva y con LES en actividad a pesar de la terapia estándar (BLISS-52 y BLISS-76), el índice de respuesta SLE Responder Index (SRI) a las 52 semanas de tratamiento con belimumab en dosis de 10 mg/kg en infusión intravenosa de 1 hora, en los días 0, 14 y 28 y luego cada 4 semanas, fue significativamente superior al observado con el placebo.

En el BLISS-52, la superioridad del SRI respecto del placebo se constató a partir de la semana 16 de terapia, aunque la diferencia en la semana 20 no fue significativa. Por el contrario, en el BLISS-76, la diferencia entre el belimumab y el placebo no fue estadísticamente significativa hasta la semana 52. En el BLISS-76, el beneficio no persistió en la semana 76.

El belimumab también fue más eficaz que el placebo en la mayoría de los parámetros secundarios de análisis: mejoría en la actividad de la enfermedad, reducción de 4 puntos o más en el Safety of Estrogen in Lupus National Assessment (SELENA-SLEDAI score) a las 52 semanas en el BLISS-52 (58% en comparación con 46%; p = 0.0024) y en el BLISS-76 (47% y 35%, respectivamente; p = 0.006), y en el cambio promedio en la Physician Global Assessment (PGA) en la semana 24 en el BLISS-52 (-0.50 respecto de -0.35; p = 0.0003). Sin embargo, el mismo parámetro de análisis no difirió significativamente entre el grupo activo y el de control en la semana 24 en el BLISS-76 (-0.44 y -0.49, respectivamente).

La calidad de vida, valorada con el Short Form 36, no fue sustancialmente distinta en la semana 24 en ninguna de las 2 investigaciones; no obstante, en el BLISS-52 se comprobó una mejoría superior en la semana 52 (4.19 en comparación con 2.84 puntos; p < 0.05).

En el BLISS-52, el intervalo hasta la primera exacerbación del LES (valorada con el SLE Flare Index) aumentó significativamente de 84 días con el placebo a 119 días en los enfermos que recibieron belimumab en dosis de 10 mg/kg (p < 0.01). Además, el fármaco redujo considerablemente el riesgo de exacerbaciones graves en el transcurso de las 52 semanas del estudio (hazard ratio [HR] = 0.57; IC 95% 0.39 a 0.85; p < 0.01). Por el contrario, en el BLISS-76, el intervalo hasta la primera exacerbación fue semejante en ambos grupos (84 días en el grupo activo y 82 días en el grupo placebo); más aún, el riesgo de exacerbaciones graves no se redujo sustancialmente a la semana 52 (HR = 0.72; IC 95% 0.50 a 1.05; p = 0.08) ni a la semana 76 (HR = 0.77; IC 95% 0.54 a 1.09; p = 0.13). Los autores destacan que alrededor del 90% de los enfermos que respondieron en la semana 52 (SRI) no presentaron exacerbaciones graves en los últimos 6 meses de tratamiento.

Perfil de tolerabilidad del belimumab

El fármaco por lo general se tolera bien. Un 93% de los enfermos asignados a belimumab y 92% de los sujetos de los grupos placebo presentaron algún efecto adverso durante el tratamiento; se produjeron efectos adversos graves en el 22.6% y 21.5% de los enfermos tratados con belimumab y con placebo, respectivamente. Las manifestaciones colaterales más frecuentes (presentes en el 10% o más de los pacientes) fueron cefaleas, infecciones respiratorias altas, artralgias, náuseas, infecciones urinarias, diarrea, fatiga e hipertermia.

El 69.9% de los enfermos tratados con belimumab en dosis de 10 mg/kg y el 66.7% de los asignados a placebo presentaron infecciones; las más comunes (presentes en el 5% o más de los participantes) fueron las respiratorias altas, las urinarias, la rinofaringitis, la sinusitis, la bronquitis, la gripe y la gastroenteritis. En el 5.2% de los enfermos de ambos grupos las infecciones fueron graves.

El 16.8% y 14.7% de los pacientes tratados con belimumab y placebo, respectivamente, tuvieron reacciones asociadas con la infusión, algunas por hipersensibilidad; la mayoría de ellas fueron leves a moderadas y, por lo general, aparecieron durante la primera o la segunda infusión. Dos pacientes presentaron una reacción de hipersensibilidad grave al recibir la primera infusión de belimumab. Sin embargo, como el 13% de los enfermos habían sido premedicados con paracetamol y difenhidramina, la verdadera incidencia de reacciones adversas asociadas con la infusión fue difícil de establecer. Aún así, la eficacia de la premedicación para reducir la frecuencia o la gravedad de las reacciones asociadas con la infusión todavía no se conoce.

El 14.8% de los enfermos tratados con belimumab y el 12.1% de los asignados a placebo sufrieron eventos psiquiátricos; 5.2% y 3.7%, respectivamente, presentaron depresión y en el mismo orden, 6.5% y 5.3% tuvieron insomnio.

Durante las fases de enmascaramiento doble de los trabajos clínicos se produjeron 6 defunciones en el grupo activo y 3, en el grupo placebo; 3 de las primeras obedecieron a infecciones. El índice de mortalidad fue 1.8 veces más alto en los enfermos que recibieron cualquier dosis de belimumab en comparación con los asignados a placebo (0.79 y 0.43 por 100 paciente/años, respectivamente). Se diagnosticaron tumores malignos en el 0.4% de los sujetos asignados al belimumab y en el 0.3% de los que recibieron placebo, con un índice de 0.48 por 100 paciente/años después de la exposición a cualquier dosis del fármaco. A largo plazo, el belimumab por lo general se toleró bien; la frecuencia de efectos adversos, efectos adversos graves, infecciones e infecciones graves se mantuvo estable en el curso de los 6 años.

Estado actual del belimumab

La aprobación reciente del fármaco para el tratamiento de los enfermos con LES activo podría significar cambios importantes en el abordaje de estos pacientes. En los estudios BLISS-52 y BLISS-76, el belimumab en infusión intravenosa, en la dosis recomendada, aumentó considerablemente el índice de respuesta SRI en la semana 52 respecto del placebo. Sin embargo, la superioridad no persistió en la semana 76.

En ambas investigaciones, el fármaco se toleró bien. Por el momento, el belimumab no está recomendado en los enfermos con compromiso neurológico grave, nefritis lúpica activa grave, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis por virus B y C, hipogammaglobulinemia o con deficiencia de IgA, entre otras situaciones. Además, concluyen los autores, la eficacia y la seguridad del fármaco a largo plazo todavía no se han establecido con precisión, especialmente en los sujetos con daño renal o neurológico significativo. Es de esperar que las fases de extensión abierta de los estudios aporten información definitiva.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología