Eficacia y Seguridad del Brivaracetam en Pacientes con Epilepsia de Comienzo Parcial no Controlada

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Brivaracetam en Pacientes con Epilepsia de Comienzo Parcial no Controlada
• AUTOR : Klein P, Schiemann J, Kwan P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicenter, Parallel-Group Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Adjunctive Brivaracetam in Adult Patients With Uncontrolled Partial-Onset Seizures
• CITA : Epilepsia 56(12): 1890-1898, Dic 2015
• MICRO : El brivaracetam, fármaco antiepiléptico de tercera generación que comparte el mecanismo de acción del levetiracetam, parece ser eficaz y bien tolerado como terapia adyuvante en pacientes con crisis epilépticas de comienzo parcial no controladas.

Introducción

La epilepsia afecta a casi 70 millones de personas en todo el mundo. Alrededor del 35% de ellas, sobre todo las que padecen epilepsia focal, no logran controlar la sintomatología con las drogas antiepilépticas (DAE) actualmente disponibles. La reciente introducción de DAE de tercera generación no parece haber cambiado significativamente el panorama.

El levetiracetam es una DAE de tercera generación cuyo mecanismo de acción estaría mediado por la unión a la proteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A), lo que modula la liberación de neurotransmisores en la sinapsis. El brivaracetam es una nueva DAE que comparte el mecanismo de acción del levetiracetam pero con una afinidad 20 veces mayor por la SV2A, lo que le permitiría tener un efecto mucho más potente y completo sobre las crisis epilépticas.

Hasta el momento en que se llevó a cabo el presente trabajo, sólo se habían publicado dos ensayos en fase 3 en adultos con epilepsia focal no controlada que fueron tratados con brivaracetam en dosis de 5 a 100 mg/día. Uno de ellos logró demostrar una reducción significativa en la frecuencia de crisis convulsivas con 50 mg/día de brivaracetam como tratamiento adyuvante, en comparación con placebo. El otro estudio, en cambio, no consiguió demostrar resultados positivos para el fármaco en estudio.

Sobre la base de esta información se llevó a cabo un estudio en fase 3 con el fin de evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del uso de 100 o 200 mg/día de brivaracetam como terapia adyuvante en adultos con crisis convulsivas de comienzo parcial no controladas, a pesar del tratamiento con una o dos DAE concomitantes.

Métodos

Se diseñó un ensayo en fase 3, aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo y de grupos paralelos. El estudio comprendió un período prospectivo basal de 8 semanas, más 12 semanas de fase de tratamiento, y un período de titulación descendente, seguido de 2 semanas libres de medicación o del ingreso a un estudio de seguimiento a largo plazo.

Se seleccionaron pacientes con una edad comprendida entre los 16 y los 80 años, con epilepsia focal no controlada, los cuales se encontraban en tratamiento con una o dos DAE concomitantes a dosis estables, por al menos un mes antes de ser incluidos en el estudio (3 meses para fenobarbital, fenitoína y primidona). Los pacientes medicados con levetiracetam fueron excluidos del estudio. Como criterio de inclusión, cada participante debía haber tenido 8 o más crisis convulsivas de comienzo parcial durante las 8 semanas del período basal, con 2 o más crisis durante cada intervalo de 4 semanas, y 2 o más crisis de comienzo parcial, con generalización secundaria o sin ella, por mes durante los 3 meses previos a ser incluido en el estudio.

Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir placebo, 100 mg/día de brivaracetam o 200 mg/día de dicho fármaco. Los principales criterios evaluados fueron el porcentaje de reducción de la frecuencia de crisis convulsivas de comienzo parcial en 28 días durante el período de tratamiento, en comparación con placebo, y una tasa de respuesta del 50% o más según el porcentaje de reducción de la frecuencia de crisis desde el inicio hasta el final del período de tratamiento. Los criterios secundarios de valoración incluyeron el porcentaje de reducción de la frecuencia de las crisis entre el inicio y el final del período de tratamiento, el porcentaje de reducción desde el nivel basal categorizado a lo largo del período de tratamiento, y la tasa libre de crisis. La evaluación de la seguridad y la tolerabilidad se basó en la presencia de efectos adversos, así como en los resultados de las pruebas de laboratorio, los signos vitales y el electrocardiograma.

Resultados

Un total de 768 pacientes, incorporados entre diciembre de 2010 y diciembre de 2013, fueron reclutados en 147 centros de 27 países. El 90.6% de ellos (n = 696) completó el estudio. El 88.0% (n = 676) ingresó luego en el protocolo de seguimiento a largo plazo. En general, las características basales eran similares entre los distintos grupos.

En comparación con placebo, los principales criterios de evaluación resultaron ser estadísticamente significativos para ambas dosis de brivaracetam investigadas. El porcentaje de reducción de la frecuencia de crisis convulsivas ajustado a 28 días, en comparación con placebo, fue del 22.8% (13.3%-31.2%) para el grupo medicado con 100 mg/día de brivaracetam y del 23.2% (13.8%-31.6%) para el que recibió 200 mg/día del fármaco. La tasa de respuesta del 50% o más fue del 21.6% para el grupo placebo, del 38.9% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 2.39 [1.6 a 3.6]) para el de 100 mg/día de brivaracetam, y del 37.8% (IC 95%: 2.19 [1.5 a 3.3]) para el de 200 mg/día.

En cuanto a los criterios secundarios, los resultados también fueron positivos: el porcentaje de reducción de la frecuencia de crisis convulsivas desde el inicio fue del 17.6%, 37.2% y 35.6% para los grupos placebo, de 100 mg/día y de 200 mg/día de brivaracetam, respectivamente. La reducción de la frecuencia de crisis simples de comienzo parcial fue del 14.9%, 25.4% y 31.5%, en el mismo orden; los porcentajes para el caso de las crisis complejas de comienzo parcial fueron del 21.4%, 39.3% y 41.5%, respectivamente, y para las crisis de comienzo parcial que evolucionaron a crisis generalizadas secundarias, los porcentajes fueron 24.7%, 62.5% y 82.1%, en el mismo orden. Asimismo, el estado libre de crisis convulsivas durante el período de tratamiento fue del 0.8% para el grupo placebo, del 5.2% para el grupo que recibió 100 mg/día de brivaracetam y del 4.0% para el que recibió 200 mg/día.

Por otra parte, los efectos adversos emergentes del tratamiento (EAET) fueron informados en el 59.4% de los pacientes del grupo placebo, en el 68.4% del grupo medicado con 100 mg/día de brivaracetam y en el 66.8% del otro grupo. Los EAET más frecuentes fueron somnolencia, mareos y fatiga y llevaron a la interrupción del tratamiento en el 3.8%, 8.3% y 6.8% de los casos, respectivamente. Los EAET considerados como relacionados con el fármaco en estudio fueron más frecuentes en los grupos medicados con brivaracetam que en el grupo placebo (22.2%, 38.3% y 44.0%, en orden respectivo). De todos modos, la mayor parte de ellos fueron de intensidad leve a moderada. Los EAET psiquiátricos (ansiedad, insomnio y depresión) tuvieron una incidencia poco frecuente, la cual fue similar para ambas dosis de brivaracetam investigadas.

Discusión y conclusión

El presente trabajo demostró que la administración de 100 o 200 mg/dís de brivaracetam como terapia adyuvante en pacientes con epilepsia de comienzo parcial, genera una reducción en la frecuencia de crisis convulsivas por 28 días, en comparación con placebo, así como una tasa de respuesta del 50% o más. Los resultados de los criterios de eficacia secundarios respaldan estos hallazgos. Además, los autores destacan que éste sería el primer estudio sobre una DAE adyuvante que demuestra un aumento estadísticamente significativo del período libre de crisis convulsivas con ambas dosis evaluadas; no obstante, se desconoce si este efecto puede sostenerse en el largo plazo.

Ensayos anteriores habían sugerido que el brivaracetam tendría menor eficacia en pacientes que se encuentran recibiendo levetiracetam concomitante, dado que ambos fármacos comparten su mecanismo de acción; en el presente trabajo, los pacientes medicados con levetiracetam fueron expresamente excluidos del análisis, estrategia que debería ser considerada en futuros análisis con el fin de hacer uso de una «polifarmacia racional» (es decir, terapias combinadas teniendo en cuenta los mecanismos de acción de las drogas involucradas). Un análisis post hoc demostró que la reducción de la frecuencia de crisis convulsivas estuvo presente tanto en pacientes que nunca habían recibido levetiracetam como en aquellos que alguna vez lo recibieron (aunque la respuesta fue claramente más alta en los primeros). Este hallazgo sugiere la posibilidad de que el brivaracetam pueda ser eficaz en algunos pacientes en los que el tratamiento con levetiracetam ha fracasado previamente. No obstante, este concepto deberá ser confirmado en futuros estudios.

Un dato interesante que arrojan los resultados del presente trabajo es la falta de efecto dosis-respuesta entre las dos dosis de la droga investigada. En este sentido, los estudios anteriores han brindado información controvertida. Hasta el momento, no queda clara la causa de esta diversidad en el efecto dosis-respuesta del brivaracetam.

En cuanto a los efectos adversos, el brivaracetam resultó ser un fármaco bien tolerado, con un perfil de seguridad compatible con lo informado en estudios previos. La tolerabilidad parece ser similar entre las dos dosis investigadas, aunque algunos EAET, como los mareos y la fatiga, podrían ser dependientes de la dosis. La tasa de interrupción del tratamiento relativamente baja puede indicar que el brivaracetam cuenta con una amplia ventana terapéutica, y sugiere que la dosis más alta se encuentra por debajo del límite de tolerabilidad.

En conclusión, el presente trabajo demostró que el tratamiento adyuvante con 100 o 200 mg/día de brivaracetam es eficaz y, en general, bien tolerado en pacientes adultos con epilepsia de comienzo parcial no controlada, quienes no utilizan levetiracetam concomitantemente. Además, el brivaracetam podría ser eficaz en pacientes en los que levetiracetam ha fracasado previamente.

Especialidad: Bibliografía - Neurología