Eficacia y Seguridad del Cannabidiol en el Tratamiento de la Epilepsia Refractaria

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Cannabidiol en el Tratamiento de la Epilepsia Refractaria
• AUTOR : Devinsky O, Marsh E, Cilio M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Cannabidiol in Patients with Treatment-Resistant Epilepsy: An Open-Label Interventional Trial
• CITA : The Lancet Neurology 15(3):270-278, Mar 2016
• MICRO : El cannabidiol como droga adyuvante al tratamiento antiepiléptico permite reducir en un tercio la frecuencia de las convulsiones con componente motor predominante, en niños y adultos jóvenes con epilepsia refractaria, en los cuales exhibe un perfil de seguridad aceptable. Los efectos adversos más frecuentes (somnolencia, fatiga, disminución del apetito y diarrea) son leves o moderados.

Introducción

El cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC) son los compuestos de mayor concentración en el extracto entero de la planta Cannabis sativa. La eficacia de estos compuestos en el control de las crisis epilépticas en la epilepsia refractaria ha sido evaluada en estudios observacionales, los cuales señalan la acción psicoactiva significativa del THC. En este sentido, dicho cannabinoide es el principal causante de los efectos adversos como somnolencia, fatiga, cefaleas, mareos y xerostomía, además de otras condiciones provocadas asimismo por el CBD cuando se administra en forma de spray oral: náuseas, diarrea, dolor bucal, alteraciones de la mucosa oral y gusto desagradable. Cabe destacar que estos efectos adversos que se presentan con frecuencia son leves o moderados y, en particular, las formulaciones con un alto contenido de CBD han logrado cierta reducción de las convulsiones con una adecuada tolerabilidad de la droga. Dicho cannabinoide puede controlar el dolor y la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple sin provocar efectos adversos. En contraposición, la utilización del THC durante períodos extensos, aumenta, en los adolescentes la propensión a experimentar alteraciones psiquiátricas permanentes y deterioro cognitivo. Además, se debe evitar la administración de este compuesto a niños (< 12 años), cuyo cerebro se encuentra en desarrollo y, por ende, sería más susceptible de ser afectado por los efectos psicoactivos del THC. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la eficacia y seguridad del CBD como terapia adyuvante, en el tratamiento de la epilepsia refractaria en niños y adultos jóvenes. Métodos La población en estudio comprendió a pacientes en la franja etaria de 1 a 30 años, que habían presentado, en su niñez, el inicio de la epilepsia refractaria y se encontraban bajo terapia con anticonvulsivos (en ciertos casos clínicos, se registró la utilización de 7 fármacos) durante un período mínimo de 4 semanas previo a su participación en el estudio. En particular, los pacientes habían experimentado, en dicho período, 4 o más convulsiones con un componente motor (en ciertos casos no se produjo predominio de este componente). Asimismo, se requirieron valores estables de la relación grasas/carbohidratos y de la actividad del nervio vago, en pacientes bajo dieta modificada de Atkins o cetogénica o que recibían estimulación, respectivamente. No obstante, los individuos en tratamiento previo o actual con derivados del cannabis, que utilizaron vigabatrina o felbamato en los primeros 6 meses de la revisión médica inicial o que presentaban alteraciones hematológicas, en la función hepática o renal, fueron excluidos del estudio. Se procedió entonces a efectuar el registro de las características de las convulsiones con componente motor predominante (> 3 s) (crisis parciales con signos motores, tónico-clónicas, tónicas, clónicas y de atonía) durante 4 semanas. Luego de dicho período, se administró por vía oral CBD (pureza del 99%) en aceite de sésamo (100 mg/ml), en dosis diarias de 2-5 mg/kg (en dos tomas) como terapia adyuvante del tratamiento antiepiléptico. En las semanas consecutivas se efectuó un aumento de la dosis diaria, de 2-5 mg/kg/semana, hasta una dosis diaria máxima de 25 mg/kg. Cabe destacar que, en la totalidad del período de utilización del CBD (12 semanas), se procuró mantener las mismas dosis de anticonvulsivos, excepto en el caso de producirse sedación en presencia del cannabinoide, donde se permitió reducir las dosis diarias de dichos fármacos. Al finalizar los 3 meses de terapia, se evaluó la eficacia del tratamiento con CBD mediante el cambio promedio en el porcentaje (respecto de los valores iniciales) de la frecuencia promedio mensual de las convulsiones con componente motor, antes mencionadas. Asimismo, se determinó la seguridad y tolerabilidad de la utilización de este cannabinoide.

En la evaluación estadística, se aplicaron la prueba U de Mann-Whitney y el análisis de regresión logística múltiple (intervalo de confianza del 95%). Un valor de p < 0.05 fue considerado de significancia estadística.

Resultados

De los 214 pacientes inscriptos en el estudio, el 64% (n = 137) pudo participar, de acuerdo con los criterios de inclusión, en la evaluación de la eficacia del CBD. Los cuadros clínicos más frecuentes fueron: síndrome de Dravet y de Lennox- Gastaut y la dosis diaria promedio utilizada en el control de la epilepsia refractaria fue de 22.7 mg ± 8.5 mg/kg. De esta manera, se registró luego de 3 meses de tratamiento una reducción en el porcentaje promedio de las crisis epilépticas motoras del 36.5% (IQR – 64.70 a 0), es decir que la frecuencia mensual promedio se redujo de 30 convulsiones (IQR 11-96) a 15.8 (IQR 5.6-57.6). En particular, las crisis parciales (n = 42) y de atonía (n = 32) registraron la mayor disminución: -55% (IQR-97.3 a -4.4) y -54.3% (IQR -91.5 a 25.7), respectivamente. En este sentido, el 56% de pacientes con crisis de atonía experimentó una reducción ≥ 50% y, el 16% no volvió a presentar este tipo de convulsiones. Por otra parte, se registró además la disminución en la incidencia de crisis tónicas (n = 65) y tónico-clónicas (n = 89): -36.5% (-71.8 a 22.6) y -16% (-60.1 a 35.3), respectivamente. Cabe destacar que el 40% y el 34% de pacientes con crisis tónicas o tónico-clónicas, respectivamente, experimentaron una disminución ≥ 50% en su frecuencia y, en forma respectiva, el 11% y 9% no presentaron nuevamente convulsiones de estos tipos. Asimismo, los porcentajes del cambio de la frecuencia de las convulsiones motoras en pacientes con síndrome de Dravet o de Lennox-Gastaut no se diferenciaron de manera significativa (p = 0.65 [prueba U de Mann-Whitney]). Por otra parte, sólo la utilización de clobazam en combinación con CBD fue un indicador de la disminución ≥ 50% en la incidencia de convulsiones motoras, respecto de pacientes que no usaban este antiepiléptico (odds ratio [OR] 2.7: 2-5.8, p = 0.01). Asimismo, si bien se registró un mayor porcentaje de individuos con una disminución ≥ 50% en la frecuencia de estas crisis en pacientes que usaban valproato, en comparación con aquellos que no lo utilizaban (en forma respectiva, en el 54% y 33%), no se comprobó una correlación significativa entre la administración del antiepiléptico y dicha reducción.

Con respecto a la evaluación de los efectos adversos, participaron del ensayo de seguridad, 162 pacientes (76% de los individuos inscriptos), a los cuales se les administró, durante el período de 3 meses, una dosis diaria promedio de 22.9 ± 9.1 mg/kg. En este grupo, el 7% debió interrumpir el tratamiento con CBD, al experimentar somnolencia excesiva junto con un escaso efecto de la droga, hiperamonemia, agravamiento de las crisis epilépticas, alergia al aceite de sésamo, intolerancia gastrointestinal o hepatotoxicidad. Cabe destacar que los efectos adversos se presentaron en el 79% de los pacientes participantes del ensayo de seguridad y se caracterizaron por ser transitorios y de intensidad leve o moderada. Entre ellos, se registró la incidencia de somnolencia, reducción del apetito o diarrea, fatiga y convulsiones, en un porcentaje respectivo de pacientes del 25%, 19%, 13% y 11%. Por otra parte, una menor proporción de individuos experimentó efectos adversos graves como estado epiléptico, cuadros agudos de diarrea o pérdida de peso y neumonía (6%, 2%, 1% y < 1% de pacientes, respectivamente). Asimismo, si bien el número de efectos adversos no dependió de la dosis utilizada, los pacientes que usaron dosis diarias superiores a 15 mg/kg de CBD fueron más proclives a presentar diarrea y condiciones asociadas, como pérdida de peso. Los individuos que utilizaron una terapia combinada de clobazam y CBD fueron más propensos a experimentar somnolencia o fatiga, respecto de aquellos que no utilizaban dicho antiepiléptico.

Discusión

El tratamiento combinado de CBD con antiepilépticos permitió reducir la frecuencia de los diferentes tipos de convulsiones que presentaban un componente motor predominante: crisis parciales con signos motores, tónicas, tónico-clónicas y de atonía, con una disminución de un tercio del total de las convulsiones. Es importante destacar que los resultados obtenidos son de una importancia clínica significativa; no obstante, no debe desestimarse que la mayor eficacia de la terapia combinada de CBD y el antiepiléptico puede deberse al efecto de la interacción farmacológica como se observa en el aumento de los niveles, en suero, del N-desmetilclobazam, en presencia del cannabinoide, el cual inhibe la actividad de la enzima CYP2C19. Por otra parte, los efectos adversos frecuentes fueron leves o moderados, entre los que cabe mencionar somnolencia, fatiga, diarrea y disminución del apetito. Asimismo, el efecto adverso grave de mayor incidencia fue el estado epiléptico, condición que puede estar asociada al uso de CBD o al agravamiento de los cuadros clínicos experimentados por los pacientes: síndrome de Dravet y de Lennox-Gastaut.

Conclusión

El CBD como droga adyuvante al tratamiento antiepiléptico permite reducir en un tercio la frecuencia de las convulsiones con componente motor predominante, en niños y adultos jóvenes con epilepsia refractaria.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría - Psiquiatría