Eficacia y Seguridad del Carvedilol en el Tratamiento de la Fibrilación Auricular

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Carvedilol en el Tratamiento de la Fibrilación Auricular
• AUTOR : Inoue H, Atarashi H, Kimura T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Heart Rate Control by Carvedilol in Japanese Patients With Chronic Atrial Fibrillation: The AF Carvedilol Study
• CITA : Journal of Cardiology 1-9, Jun 2016
• MICRO : Actualmente, las normativas internacionales recomiendan a los betabloqueantes como agentes de elección para el manejo de la frecuencia cardíaca en pacientes con fibrilación auricular. En este contexto, el carvedilol presenta ventajas relativas.

Introducción

En pacientes con fibrilación auricular (FA) crónica, el control de la frecuencia cardíaca (FC), así como del ritmo, es de vital importancia, según demostraron diversos ensayos clínicos a gran escala. En este contexto, las normativas internacionales proponen a los betabloqueante como agentes recomendados, debido a su capacidad de reducir la FC, proteger al miocardio y mejorar el pronóstico de pacientes con FA.

El carvedilol es un betabloqueante no selectivo con efecto vasodilatador periférico, que mediante el bloqueo de los receptores adrenérgicos beta 1 disminuye la FC. Una encuesta realizada a 1200 cardiólogos japoneses demostró que los betabloqueantes son los agentes utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de la FA sin insuficiencia cardíaca, y entre ellos, el carvedilol es el predilecto. Sin embargo, hoy en Japón el carvedilol se encuentra aprobado para el tratamiento de la hipertensión, la angina pectoris y la insuficiencia cardíaca crónica, pero no para el manejo de la FA, y la dosis apropiada y la eficacia en pacientes japoneses con FA no fue establecida con precisión.

El principal objetivo de este trabajo es evaluar los efectos en el control de la FC con diferentes dosis de carvedilol, con el propósito de establecer la eficacia y dosificación adecuadas de esta droga, en pacientes japoneses con FA.

Métodos

Entre agosto de 2013 y mayo de 2014, en 18 instituciones médicas de Japón se realizó el presente estudio aleatorizado, multicéntrico, a doble ciego, y comparativo. Pacientes ambulatorios, de más de 20 años de edad, con FA persistente o permanente, una FC promedio de más de 80 latidos por minuto (lpm) en el electrocardiograma (ECG) Holter, y que aportaron el consentimiento informado, fueron incluidos en el análisis. Por otro lado, los individuos tratados con betabloqueantes, bloqueantes de canales de calcio, o antiarrítmicos, o los individuos previamente tratados por IC en clase funcional II a IV de la New York Heart Association, fueron excluidos del análisis. El estudio fue aprobado por el comité de ética institucional de cada uno de los centros participantes.

Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente por un sistema computarizado, según la FC promedio (FCp) de 24 horas medida por ECG Holter, en uno de los tres grupos siguientes: dosis fija de 5 mg de carvedilol, dosis escalada a 10 mg, o dosis escalada a 20 mg.

Los 3 grupos de tratamiento recibieron, durante el período I, dosis de 5 mg de carvedilol una vez por día. Luego de 2 semanas de tratamiento, se evaluó la necesidad de ajustar la dosis. En ese momento, el grupo con dosis escalada a 10 mg comenzó a recibir dicha dosis, mientras que el grupo tratado con dosis fija de 5 mg continuó tratado con 5 mg una vez por día durante los períodos I a III. Por otro lado, el grupo con dosis escalada a 20 mg recibió primero un incremento a 10 mg, para luego recibir 20 mg en el período III. Los criterios analizados al momento de realizar el ajuste de la dosis fueron, por un lado, la presencia de una FC por ECG de 12 derivaciones mayor de 80 lpm, y por otro, la ausencia de preocupaciones con respecto a la tolerancia de los pacientes al tratamiento. En los pacientes con presión arterial sistólica menor de 110 mm Hg, la dosis no se incrementó, y en quienes presentaron FC menor de 60 lpm, se redujo.

Los criterios principales de valoración incluyeron la FCp en la semana 2 comparada con los valores basales, la relación dosis-respuesta en el cambio de la FCp en la semana 6, los cambios en la FCp en la semana 4 en el grupo tratado con dosis fija de 5 mg comparado con los grupos con dosis escalada, y los cambios en la FCp en la semana 6 en el grupo tratado con dosis fija de 5 mg frente a quienes fueron tratados con una dosis escalada a 20 mg. Por otro lado, el porcentaje de pacientes con FCp de 24 horas o FC en reposo menor o igual a 80 lpm, los cambios circadianos en la FCp , máxima y mínima, y el efecto del aumento de dosis en la FCp de los pacientes tratados con dosis escalada, y la comparación de la FCp entre los pacientes que recibieron dosis escalada a 10 y 20 mg en la semana 6, fueron los criterios secundarios de valoración. Por último, se consideraron criterios de valoración de seguridad la aparición de eventos adversos (EA), los valores de laboratorio, la presión arterial y los hallazgos en el ECG de 12 derivaciones.

Resultados

Del total de 127 pacientes incluidos en el estudio, 4 interrumpieron el tratamiento, y uno no asistió a las visitas periódicas, conformando una cohorte de 122 individuos. Se observó que un total de 26 pacientes (26%) no requirió incrementar la dosis de 5 mg a 10 mg, mientras que 98 pacientes (79%) necesitaron aumentar la dosis. De los 53 pacientes tratados con 10 mg durante el período II, 12 (28.3%) no necesitaron aumentar a 20 mg, mientras que 28 pacientes (71.7%) sí lo hicieron. Ningún paciente requirió una reducción de dosis en la semana 2 ni en la 4.

En primer lugar, se observó que la FCp, luego de 2 semanas de estudio, disminuyó en los 3 grupos de tratamiento, al compararla con los valores basales. Característicamente, en el grupo de pacientes tratados con una dosis fija de 5 mg, la disminución en la FC se mantuvo estable desde la semana 2 hasta la 6. Sin embargo, en los pacientes que recibieron un tratamiento escalado a 10 mg la FC continuó disminuyendo hasta la semana 4, y en quienes recibieron dosis escalada a 20 mg la FC se redujo durante las 6 semanas.

Al evaluar en la semana 2 la reducción de la FCp en los pacientes tratados con dosis fija de 5 mg, se observó que disminuyó 6.6 lpm. Cuando se analizó la disminución en la FCp en los pacientes que recibieron una dosis escalada a 10 mg, se observó un valor 8.6 lpm menor, en la semana 4, en comparación con la reducción de 6.3 lpm observada en los pacientes que recibieron una dosis fija de 5 mg durante el período II. Cuando se comparó, en la semana 6, la reducción en la FCp de los pacientes tratados con dosis fija de 5 mg, frente a quienes recibieron una dosis escalada a 20 mg, se observó que en los primeros disminuyó en 7.7 lpm, mientras que en el segundo grupo la reducción fue de 10.7 lpm.

Asimismo, la proporción de pacientes que alcanzó la FCp objetivo de 80 lpm, al menos una vez durante el tratamiento, fue de 31%, 38.1%, y 46.3% en los grupos tratados con dosis fija de 5 mg, dosis escalada a 10 mg, y dosis escalada a 20 mg, respectivamente. Al evaluar la proporción de pacientes con una FCp basal mayor o igual a 110 lpm, que consiguió alcanzar valores de menos de 100 lpm al menos una vez durante el tratamiento, se observó que ocurrió en el 57.1% de los pacientes tratados con dosis fija de 5 mg, en el 66.7% de los individuos con dosis escalada a 10 mg, y en el 100% de los sujetos que recibieron una dosis escalada a 20mg.

En cuanto a los cambios circadianos, los tres grupos mostraron una disminución mayor de la FCp diurna. Esta disminución se acentuó a medida que aumentaba la dosis. Con respecto a los síntomas, las palpitaciones estaban presentes en el 22.4% de los pacientes al inicio, y este porcentaje se redujo a 19.2% las 6 semanas; los procentajes correspondientes a la disnea fueron 14.4% y 12% respectivamente, y en cuanto a los mareos, 7.2% y 5.6% (p mayor a 0.05 en todos los casos). Al mismo tiempo, no se observaron cambios significativos en la presión arterial entre los distintos grupos de tratamiento.

La incidencia de EA fue de 47.2%, sin diferencias significativas entre los tres grupos. De estos, el 7.9% presentaron una potencial relación causal con el fármaco de estudio, y no se registraron muertes ni EA serios. En dos pacientes con IC en clase funcional I hubo un empeorramiento de los síntomas al alcanzar la dosis de 20 mg/d; el cuadro resolvió con la suspensión del tratamiento.

Discusión

En el presente estudio, el tratamiento con carvedilol 5 mg demostró reducir significativamente la FCp de 24 horas medida por ECG Holter. Así, también se observó que en el grupo tratado con dosis escalada a 20 mg, en la semana 6, la reducción de la FCp fue significativamente mayor, al compararla con lo observado en pacientes tratados con dosis fija de 5 mg. De acuerdo a lo mencionado, es posible esperar una reducción en la FCp al escalar la dosis a 20 mg, en pacientes que no obtuvieron resultados satisfactorios con la administración de 5 o 10 mg.

El carvedilol generalmente no produce una bradicardia excesiva, esto es consecuencia de que además de bloquear los receptores adrenérgicos beta 1 y 2, inhibe a los receptores alfa 1. Por otro lado, en el presente estudio, se encontró que el carvedilol disminuyó la FC de forma dependiente de la dosis durante el día, momento en el cual la FC se encuentra elevada por el aumento en el tono simpático; sin embargo, durante la noche, no se observó la reducción mencionada, debido al predominio del tono parasimpático.

Al aumentar la dosis, se halló un incremento en la proporción de pacientes que consiguió FCp igual o menor que 80 lpm. En este contexto, se demostró que todos los pacientes con dosis escalada a 20 mg y FCp basal mayor o igual que 110 lpm consiguieron valores menores de 110 lpm.

El perfil de seguridad del carvedilol no difirió con lo reportado previamente en pacientes en pacientes con hipertensión, angina pectoris o insuficiencia cardíaca crónica tratados con este agente. Por lo mencionado, no existen preocupaciones particulares sobre la seguridad en pacientes con FA. No obstante, el empeoramiento de los síntomas en dos pacientes con IC leve a moderada indica que carvedilol debe indicarse con cuidado en estos pacientes.

El presente estudio tuvo ciertas limitaciones. En primer lugar, el tamaño de la muestra fue pequeño. De esta forma, el poder estadístico no es robusto. En segundo lugar, el período de tratamiento fue corto (6 semanas), y los efectos a largo plazo del carvedilol en la FC no fueron claros. En tercer lugar, un grupo tratado con placebo no fue utilizado debido a motivos éticos. Cuarto, el aumento de dosis se realizó en algunos pacientes en los que no era considerado necesario. Por último, no se utilizaron puntajes de calidad de vida estándar para la FA.

Conclusión

Los autores concluyen que el presente estudio indica que el carvedilol es eficaz para disminuir la FC, dependiente de la dosis, en pacientes con FA y taquicardia.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología