Eficacia y Seguridad del Ceftobiprol

• AUTOR : Noel GJ
• TITULO ORIGINAL : Clinical Profile of Ceftobiprole, A Novel Beta-Lactam Antibiotic
• CITA : Clinical Microbiology and Infection 13(Supl. 2):25-29, Jun 2007
• MICRO : El ceftobiprol es la primera cefalosporina que demostró eficacia clínica en los pacientes con infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, con buen perfil de seguridad.

Introducción

El ceftobiprol es una nueva cefalosporina de amplio espectro, con potente actividad contra las bacterias gramnegativas y grampositivas. Su principal ventaja, en comparación con las otras cefalosporinas, reside en su actividad bactericida contra patógenos grampositivos resistentes a las betalactamasas, como Staphylococcus aureus (SAMR) y Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y ceftriaxona. Los datos provenientes de diferentes estudios indicaron que la mayoría de las bacterias grampositivas clínicamente importantes tienen valores de concentración inhibitoria mínima (CIM) para ceftobiprol de 2 mg/l o menos. Este fármaco también inhibe una amplia gama de patógenos gramnegativos. El análisis de la actividad in vitro contra enterobacterias (n = 372) aisladas en pacientes internados mostró valores de CIM para ceftobiprol de 4 mg/l o menos en el 93% de los patógenos. Su actividad in vitro contra Pseudomonas aeruginosa es comparable con la demostrada por la ceftazidima y la cefepima. Al igual que en todos los betalactámicos, el sitio de unión del ceftobiprol a las proteínas ligadoras de penicilina (PLP) es el determinante más importante de su actividad antibacteriana. La inhibición potente y prolongada de la PLP2′ (2a) de S. aureus diferencia el ceftobiprol de otros betalactámicos y es la base molecular para su actividad contra el estafilococo resistente a la meticilina. El ceftobiprol se une en el sitio activo de la PLP2′ y rápidamente forma un complejo acil-enzima estable. Esta interacción produce una hidrólisis muy lenta de la molécula que determina la inhibición estable de la enzima. En esta reseña se analizaron los estudios de fases I, II y III sobre el ceftobiprol.

Estudios clínicos de fases I y II

Se llevaron a cabo estudios de fase I en voluntarios sanos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y las dosis de ceftobiprol. Se completaron 8 ensayos de fase I, con un total de 133 voluntarios sanos. Las dosis variaron entre 125 a 1 000 mg y se evaluaron en estudios con dosis únicas o dosis múltiples ascendentes, incluso 2 ensayos en los cuales el ceftobiprol se administró 3 veces por día (500 mg cada 8 horas) hasta durante 12 días. El perfil farmacocinético obtenido de estos estudios demostró que el ceftobiprol medocaril, que es el profármaco soluble en agua, se convierte rápidamente en el fármaco activo. Como en el caso de otros betalactámicos, el parámetro farmacocinético que mejor se correlaciona con la eficacia contra SAMR y neumococo resistente a la penicilina es el tiempo durante el cual las concentraciones de fármaco libre permanecen por encima de la CIM para el patógeno. Los ensayos de fase I demostraron que la administración de dosis únicas o múltiples escalonadas de ceftobiprol causa incrementos proporcionales en el área bajo la curva (ABC) y la concentración máxima (Cmáx). Durante la administración repetida del profármaco (equivalente a 750 mg de ceftobiprol 2 veces por día) hubo una acumulación insignificante del fármaco. Al igual que con otras cefalosporinas, la distribución principal de este antimicrobiano en el estado de equilibrio parece ser el espacio extracelular. El ceftobiprol se excreta principalmente sin cambios en la orina y se lo recupera casi por completo a las pocas horas de su administración. Los datos farmacocinéticos de un estudio con dosis únicas ascendentes avalaron estos hallazgos e indicaron que el ABC y la Cmáx del ceftobiprol fueron proporcionales a la dosis en un rango de dosis entre 125-1 000 mg.

La farmacocinética del ceftobiprol en pacientes incorporados en ensayos de fase II fue compatible con la encontrada en los voluntarios sanos. En los pacientes con insuficiencia renal, puede requerirse el ajuste de la dosis y, según un estudio de fase I, este ajuste puede basarse en los valores de la depuración de creatinina.

Un ensayo pequeño de fase II de tipo abierto, no comparativo, se centró en el tratamiento de pacientes con infecciones de la piel y las partes blandas complicadas causadas por bacterias grampositivas (estreptococos y estafilococos, incluso cepas resistentes a la meticilina). Se utilizó un régimen de ceftobiprol intravenoso en dosis de 750 mg 2 veces por día durante 7-14 días, sobre la base de los modelos farmacocinéticos con voluntarios sanos. La población estudiada comprendió pacientes drogadictos por vía intravenosa (68%, n = 22) que tienen mayor riesgo de infecciones por SAMR. Entre 23 pacientes evaluables a través de pruebas microbiológicas, 15 presentaron infecciones debidas a S. aureus, incluso 4 por SAMR. Otros patógenos comprendieron especies de estafilococos (n = 2) y especies de estreptococos (n = 6). Se consiguió la erradicación en el 91% de los casos (21/23) con hallazgos microbiológicos evaluables. La curación clínica se logró en todos los pacientes clínicamente evaluables (n = 34), incluso en los 4 con infecciones debidas a SAMR.

Los datos obtenidos de los ensayos de fases I y II avalan la conclusión que el ceftobiprol es seguro y bien tolerado. El efecto adverso informado con mayor frecuencia fue la alteración en el gusto durante la infusión. Otros efectos secundarios fueron náuseas y vómitos.

Selección racional de la dosis

Recientemente, se condujo un análisis con los datos farmacocinéticos de los estudios clínicos de fases I y II (n = 150) para determinar la probabilidad de alcanzar objetivos terapéuticos importantes con 2 regímenes de dosis diferentes de ceftobiprol por vía intravenosa: 500 mg cada 8 horas en una infusión de 2 horas y 500 mg cada 12 horas en una infusión de 1 hora. Se realizaron las simulaciones de Monte Carlo, con la consideración de valores de CIM entre 0.25 mg/l y 8 mg/l, y mantenimiento de niveles de fármaco libre por encima de la CIM durante un 30-60% del intervalo entre las dosis. El análisis predijo una alta probabilidad de exceder los objetivos terapéuticos para bacterias grampositivas, incluso SAMR, con un régimen de dosis de 500 mg por vía intravenosa cada 12 horas durante 1 hora de infusión y de cumplir o exceder las metas para enterobacterias y P. aeruginosa, con un régimen de 500 mg por la misma vía cada 8 horas en una infusión de 2 horas. Sobre la base de estos resultados, ambos regímenes se seleccionaron para ser evaluados en ensayos de fase III.

Estudios de fase III

Se completó hace poco un ensayo clínico de fase III que comparó los resultados clínicos entre el tratamiento con ceftobiprol y vancomicina en pacientes con infecciones de la piel y las partes blandas complicadas por bacterias grampositivas. Participaron enfermos con infecciones complicadas con compromiso profundo de los tejidos blandos o requerimientos de intervenciones quirúrgicas y al menos 1 de los siguientes: infección dentro de los 30 días en el sitio de trauma o cirugía, comienzo del absceso dentro de los 7 días y de la celulitis dentro de los 7 días. Los pacientes fueron divididos al azar para recibir 500 mg de ceftobiprol cada 12 horas en infusión de 1 hora o 1 g de vancomicina cada 12 horas en infusión de 1 hora durante 7-14 días. Las evaluaciones clínicas y microbiológicas se realizaron al inicio y en los días 4, 8 y 14 o dentro de las 24 horas de concluida la terapia. El análisis preliminar de los datos indicó que el ceftobiprol no fue inferior a la vancomicina. Las tasas de curación clínica totales fueron de 93.3% (n = 397) con el ceftobiprol y de 93.5% (n = 387) con la vancomicina. En un subanálisis de pacientes con infección por SAMR (n = 179), las tasas de curación también fueron similares entre ambos regímenes terapéuticos (91.8% para ceftobiprol y 90% para vancomicina). Con respecto a la tolerabilidad, la incidencia de efectos adversos graves, efectos adversos limitantes del tratamiento y efectos adversos emergentes con el tratamiento fueron comparables con ambos fármacos. El 4% (17/389) de los pacientes tratados con ceftobiprol suspendieron la terapia debido a las reacciones adversas en comparación con el 6% (22/382) de los que recibieron vancomicina. Se encuentran en curso estudios de fase III con sujetos con infecciones de la piel y las partes blandas complicadas o con neumonía para evaluar el papel del ceftobiprol en las infecciones debidas a bacterias grampositivas o gramnegativas.

Conclusión

El ceftobiprol es una cefalosporina con actividad in vitro e in vivo contra una amplia gama de bacterias clínicamente importantes, entre ellas, SAMR. Los datos clínicos avalan la conclusión de que es muy eficaz en el tratamiento de los pacientes con infecciones de la piel y las partes blandas complicadas causadas por patógenos grampositivos, como SAMR. No se detectaron motivos de preocupación clínicamente relevantes con respecto a la seguridad en los ensayos realizados hasta la fecha que comprendieron aproximadamente 500 pacientes. Se encuentran en curso estudios clínicos diseñados para confirmar la eficacia clínica y microbiológica del ceftobiprol para las infecciones graves provocadas por bacterias grampositivas y gramnegativas. Su actividad contra patógenos clínicamente importantes, junto con su seguridad y tolerabilidad, avalan su posible uso para el tratamiento antimicrobiano empírico en el marco hospitalario. El ceftobiprol es la primera cefalosporina que demostró eficacia clínica en los pacientes con infecciones causadas por SAMR y, de ser aprobado, puede constituir una herramienta útil en el arsenal terapéutico para las infecciones de piel y partes blandas complicadas, y la neumonía.

Especialidad: Bibliografía - Infectología