Eficacia y Seguridad del Etoricoxib en el Tratamiento del Dolor Agudo

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Etoricoxib en el Tratamiento del Dolor Agudo
• AUTOR : Malmstrom K, Sapre A, Fricke Jr J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Etoricoxib in Acute Pain Associated With Dental Surgery: A Randomized, Double-Blind, Placebo – and Active Comparator-Controlled Dose-Ranging Study
• CITA : Clinical Therapeutics 26(5): 667-679, May 2004
• MICRO : Los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 son un grupo de fármacos que demostraron ser eficientes en el tratamiento del dolor agudo. Si bien existen diversas estrategias terapéuticas para generar analgesia, el presente estudio evaluó al etoricoxib, un agente novedoso con características potencialmente beneficiosas.

Introducción

Actualmente, existen diversos agentes indicados para el tratamiento del dolor agudo, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) 2 y los opioides. Los AINE tienen un mecanismo de acción no selectivo e inhiben tanto a la COX-1 como a la COX-2, lo que genera un efecto antiinflamatorio y analgésico. Por otro lado, los inhibidores selectivos de la COX-2 actúan inhibiendo sólo esta isoforma de la enzima. El rofecoxib y el celecoxib, dos inhibidores selectivos de la COX-2, demostraron ser eficaces en el tratamiento del dolor agudo en diversos estudios.

Un nuevo inhibidor selectivo de COX-2, el etoricoxib, mostró eficacia analgésica en el tratamiento del dolor agudo y en la dismenorrea primaria. Este agente se asoció con un pico de acción rápido y un efecto analgésico sostenido, dos características importantes para los pacientes que experimentan dolor agudo.

Evaluar el efecto analgésico de una dosis oral única de 60, 120, 180 y 240 mg de etoricoxib y compararlo con placebo e ibuprofeno para determinar la dosis óptima de este agente en el tratamiento del dolor agudo, fue el principal objetivo del presente estudio.

Pacientes y métodos

Entre julio y diciembre de 1999 se evaluaron hombres y mujeres de 16 años de edad o más, quienes tenían cita para la extracción de 2 o más terceros molares, de los cuales uno o más involucraba impactación mandibular parcial o completa. El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y un comparador activo, de dosis única y de grupos paralelos. El protocolo se llevó a cabo siguiendo los estándares de la Declaración de Helsinki.

Los criterios de exclusión fueron: hipertensión arterial no controlada o diabetes mellitus; enfermedad renal, cardiovascular, hepática, neoplásica o neurológica; accidente cerebrovascular; antecedentes personales o familiares de trastornos hemorrágicos; antecedentes de asma; problemas de salud graves debido a obesidad y antecedentes de reacciones alérgicas al ibuprofeno, la indometacina, otros AINE, la hidrocodona o el paracetamol.

Los pacientes fueron evaluados antes del comienzo del procedimiento odontológico, durante éste y entre 5 y 14 días después de la administración del analgésico o placebo.

En la primera visita se realizó una evaluación física y de laboratorio y se registraron los fármacos utilizados. Dos semanas después de la evaluación inicial, los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión fueron citados al centro hospitalario para realizar la extracción quirúrgica de los molares. Durante el procedimiento se utilizó anestesia local o sistémica, y cuando los efectos se desvanecieron, los pacientes con dolor moderado o grave fueron aleatorizados, en una relación 3:3:3:3:2:2, para recibir etoricoxib 60, 120, 180 o 240 mg, ibuprofeno 400 mg o placebo, en orden respectivo.

Al administrar las drogas de estudio se iniciaron dos cronómetros. El primero fue detenido por los pacientes cuando experimentaron un alivio perceptible del dolor, y el segundo, cuando percibieron una disminución significativa del dolor. Se solicitó a los pacientes que registraran tanto la magnitud del alivio del dolor como el puntaje de intensidad de éste. El alivio del dolor se clasificó con una escala de 5 puntos (0 = nada y 4 = completo), mientras que la intensidad del dolor se valoró mediante una escala de 4 puntos (0 = nada y 3 = grave). Por otro lado, participaron en la parte farmacocinética/farmacodinámica del estudio los primeros 120 pacientes aleatorizados.

Se administro medicación de rescate (paracetamol/hidrocodona 500 mg/5 mg) a los individuos que no consiguieron un alivio adecuado del dolor al recibir los fármacos en estudio; se recomendó a los participantes, en lo posible, no recurrir a medicación de rescate antes de los 90 minutos de administrada la dosis del esudio.

El alivio total del dolor a las 8 horas (ATD8) fue el criterio de valoración primario de eficacia. Éste se calculó como la suma de los puntajes de alivio del dolor durante ese tiempo. Por otro lado, los criterios de valoración secundarios fueron: la diferencia en la suma de la intensidad del dolor a las 8 horas (DSID8), la evaluación global del paciente a las 8 y 24 horas, la diferencia pico de intensidad del dolor (DPID), el puntaje pico de alivio del dolor, la aparición de la analgesia y la duración del efecto.

La concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo hasta la Cmáx y el área bajo la curva concentración-tiempo de 0 a 24 horas fueron las principales variables evaluadas en la parte farmacocinética del trabajo.

Resultados

Del total de 552 pacientes evaluados, 398 cumplieron con los criterios de inclusión y fueron aleatorizados. En lo que respecta a las características de la cohorte, el 63.1% eran mujeres, la edad promedio fue de 21.1 años, el 72.1% era de raza blanca, el promedio de molares extraídos fue de 3.5 y el 65.2% experimentó dolor moderado. Los criterios quirúrgicos (119 pacientes), el uso de drogas ilícitas o abuso de alcohol durante los últimos 5 años (44 sujetos) y los valores de laboratorio basales anormales (25 individuos) fueron los principales motivos de exclusión de pacientes.

Los participantes aleatorizados recibieron una única dosis de etoricoxib de 60 mg (n = 75), 120 mg (n = 76), 180 mg (n = 74) o 240 mg (n = 76), ibuprofeno (n = 48) o placebo (n = 49). Tanto la edad, el sexo, la raza, el peso, la intensidad basal de dolor y el numero de dientes removidos fueron similares en los distintos esquemas terapéuticos. Un total de 395 (99.2%) pacientes finalizaron el estudio.

Se observó una disminución mayor y estadísticamente significativa en el efecto analgésico, tanto en los individuos tratados con etoricoxib como en aquellos que recibieron ibuprofeno, en comparación con los que recibieron placebo. En lo que respecta al criterio de valoración primario (ATD8), los valores registrados fueron de 16.0, 22.0, 23.5 y 20.7 para el etoricoxib 60, 120, 180 y 240 mg, respectivamente; 18.6 para el ibuprofeno, y 5.2 para el placebo.

Por otro lado, se comprobó que la DSID8 fue significativamente mayor en los pacientes tratados con etoricoxib 120, 180 y 240 mg, que en quienes fueron tratados con etoricoxib 60 mg o ibuprofeno.

Aproximadamente 24 minutos después de la administración, los pacientes tratados con etoricoxib 120, 180 y 240 mg experimentaron la aparición de la analgesia, mientras que en aquellos que recibieron ibuprofeno o etoricoxib 60 mg, el tiempo transcurrido fue de 30 minutos.

También, se verificó que el pico del alivio del dolor y el puntaje de la DPID fueron significativamente mayores en todos los grupos tratados con etoricoxib y con ibuprofeno, en comparación con el grupo placebo, con mayor efecto de las dosis de 120 y 180 mg de etoricoxib.

En el 52.0%, 27.6%, 25.7% y 32.9% de los pacientes de los grupos etoricoxib 60, 120, 180 y 240 mg, en orden respectivo, fue necesario utilizar medicación de rescate durante las primeras 24 horas. También fueron necesarios rescates en el 80.9% de los pacientes tratados con ibuprofeno y en el 81.6% de los del grupo placebo. En quienes recibieron las dosis de etoricoxib de 120, 180 y 240 mg la demora en la utilización de medicación de rescate fue de más de 24 horas, a diferencia de lo observado en relación con las 2.1 horas en quienes recibieron placebo.

En lo que respecta a la evaluación farmacocinética, se observó que de los 120 participantes, 89 recibieron etoricoxib. De ellos, 23 fueron tratados con etoricoxib 60 mg, 23 con etoricoxib 120 mg, 22 con etoricoxib 180 mg, y 21 con etoricoxib 240 mg. Tanto el área bajo la curva concentración-tiempo a las 24 horas y la Cmáx aumentaron proporcionalmente con la dosis, aunque esta asociación fue más notable en las primeras horas.

La incidencia global de efectos adversos clínicos fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron alveolitis posextracción, náuseas, mareos, vómitos y cefaleas. En algunos casos se observó elevación de las transaminasas.

Discusión

En este estudio la dosis de 120 mg de etoricoxib fue la dosis mínima necesaria para alcanzar el máximo poder analgésico luego de una cirugía dental. Se observó, también, que todas las dosis de etoricoxib fueron significativamente superiores al placebo, mientras que las dosis de 120, 180 y 240 mg presentaron puntajes similares en el criterio de valoración primario.

El pico de los efectos analgésicos en los pacientes que recibieron etoricoxib 120, 180 y 240 mg se produjo a los 24 minutos aproximadamente. Durante las 24 horas posteriores a la administración del fármaco en estudio, un 30% de los sujetos tratados con etoricoxib requirió un rescate analgésico. Por otro lado, los individuos tratados con 60 mg de etoricoxib o ibuprofeno experimentaron la aparición del efecto a los 30 minutos e informaron alivio del dolor por 12 y 10 horas, respectivamente.

La Cmáx del etoricoxib se logró rápidamente, y durante el transcurso de las siguientes 24 horas fue declinando gradualmente. También se observó, al evaluar los aspectos farmacocinéticos, que el área bajo la curva a las 24 horas y la Cmáx aumentaron en forma proporcional a la dosis.

En lo que respecta a los efectos adversos, la alveolitis posextracción fue el más frecuente. La incidencia de este evento, no obstante, fue similar en todos los grupos de tratamiento. Otros efectos adversos frecuentes fueron las náuseas, los vómitos y los mareos, que ocurrieron en menor proporción en todos los tratamientos activos, en comparación con el placebo.

Conclusión

Los autores concluyen que en el presente estudio que 120 mg de etoricoxib administrados por única vez fue la dosis mínima necesaria para proporcionar el máximo efecto analgésico luego del procedimiento. Destacan que todos los participantes eran jóvenes, saludables y no utilizaban opioides, por lo que los resultados de la investigación podrían ser extrapolados a poblaciones similares. Por último, refieren que el alivio del dolor en pacientes tratados con etoricoxib 120 mg comenzó a los 24 minutos de la administración y duró por 24 horas.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor