Eficacia y Seguridad del Indacaterol en los Sujetos con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• AUTOR : McKeage K
• TITULO ORIGINAL : Indacaterol: A Review of its Use As Maintenance Therapy in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease
• CITA : Drugs 72(4):543-563, 2012
• MICRO : El indacaterol es un beta 2 agonista de acción prolongada y eficaz, y seguro para el tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El fármaco es más eficaz que el formoterol y el salmeterol e igual de útil que el bromuro de tiotropio en términos de la mejoría de la función pulmonar. El indacaterol, aisladamente o en combinación con bromuro de tiotropio, se tolera muy bien.

Introducción

La inflamación de las vías aéreas caracteriza a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), un trastorno por lo general progresivo. La obstrucción cónica al flujo aéreo es consecuencia de la bronquiolitis obstructiva y de la destrucción del parénquima (enfisema). La EPOC se asocia con importante morbilidad y mortalidad y con costos significativos para los sistemas de salud; además, es esperable que las consecuencias sean cada vez más graves, como consecuencia del incremento de la población de edad avanzada y la persistencia de la exposición al tabaco. Según las recomendaciones del Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), la EPOC (definida en presencia de un cociente entre el volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1] y la capacidad vital forzada (CVF) < 0.70) se clasifica en estadios de 1 a 4 sobre la base de los síntomas, el riesgo de exacerbaciones agudas (EA), los hallazgos espirométricos y la presencia de enfermedades concomitantes. Así, los valores de VEF1 < 80%, < 50% e < 30% luego de la inhalación de broncodilatadores definen a la EPOC moderada, grave o muy grave, respectivamente.

El indacaterol es un beta 2 agonista de acción prolongada (BAAP), utilizado en los enfermos con EPOC. En el presente artículo, el autor resume las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad del indacaterol en polvo (cápsulas) para inhalar, en dosis diarias de 150 y 300 µg, en los pacientes con EPOC moderada a grave.

Propiedades farmacodinámicas

El indacaterol es un BAAP con selectividad por los receptores beta 2 adrenérgicos. Los efectos obedecen, en parte, a la estimulación intracelular de la adenilato ciclasa, la cual participa en la conversión del ATP en adenosín monofosfato cíclico (AMPc). Los niveles intracelulares más altos de AMPc inducen relajación del músculo liso bronquial. Los estudios experimentales y en los seres humanos demostraron que el indacaterol se asocia con un efecto rápido y sostenido. A diferencia del salmeterol, el indacaterol no anula los efectos broncodilatadores de los beta 2 agonistas de acción corta.

En numerosos estudios en pacientes con EPOC, el indacaterol mejoró la funcionalidad pulmonar; en un trabajo, el tratamiento con 50 a 400 µg por día de indacaterol se asoció con incrementos significativos, respecto del placebo, del VEF1 desde los 5 minutos y hasta las 24 horas posteriores a la inhalación; la broncodilatación máxima se logró entre las 2 y 3 horas. La terapia también se vinculó con alivio sustancial de los síntomas.

Respecto de la combinación de salmeterol y fluticasona en dosis de 50 y 500 µg, respectivamente, la aplicación de dosis únicas de indacaterol de 150 y 300 µg ejerció efectos más rápidos sobre el VEF1. El aumento del VEF1 a los 5 minutos fue similar con ambas dosis y con la inhalación de 200 µg de salbutamol. En comparación con el salmeterol, 50 µg dos veces por día en los días 1 y 14, la inhalación de 300 µg de indacaterol una vez por día indujo mejoras más importantes del VEF1 mínimo. El indacaterol fue superior al formoterol.

La administración de 150 y 300 µg de indacaterol una vez por día indujo beneficios más rápidos del VEF1, respecto del bromuro de tiotropio (BT) en dosis de 18 µg diarios; sin embargo a los 14 días, las diferencias entre los grupos no fueron significativas.

En diversos estudios en pacientes con EPOC, el tratamiento con indacaterol redujo la hiperinsuflación pulmonar y aumentó la capacidad inspiratoria (CI) máxima, respecto del placebo (p < 0.01). En un trabajo, el 12% de los enfermos tratados con indacaterol, en comparación con el 9% de los pacientes asignados a BT, presentaron una mejoría de la CI > 20% (p = 0.001). En una investigación, el indacaterol mejoró significativamente, respecto del placebo, la tolerancia para el ejercicio. Los enfermos con EPOC más grave deben ser tratados con dosis más altas de indacaterol.

En sujetos sanos, el fármaco no indujo efectos adversos electrocardiográficos, especialmente en términos del intervalo QT corregido. Igualmente, en un trabajo en pacientes con EPOC, la incidencia de cambios en el intervalo QT fue baja; no se registró un mayor riesgo de efectos adversos. El indacaterol no se asocia con pérdida de la eficacia (taquifilaxia).

Propiedades farmacocinéticas

La concentración máxima (Cmáx) luego de la inhalación se observa a los 15 minutos aproximadamente; la declinación posterior también es rápida. En voluntarios sanos, la Cmáx del indacaterol, administrado en dosis de 150 o 300 µg una vez por día, fue de 438.6 pg/ml y 858.6 pg/ml en el estado de equilibrio, alcanzado al día 14. Los valores respectivos del área bajo la curva (ABC24) fueron de 3 882 y 8 137 pg h/ml. La exposición sistémica al indacaterol, secundaria a la absorción pulmonar (alrededor de 75%) y gastrointestinal (25% aproximadamente), aumenta en relación directa con la dosis. La biodisponibilidad promedio absoluta es de 43% a 45%.

El indacaterol es metabolizado por el sistema enzimático hepático citocromo P450 (CYP3A4). El metabolito QAZ033 tiene una baja biodisponibilidad sistémica, con valores de Cmáx de 6.5% y ABC24 de 11.2%, respecto de los correspondientes al indacaterol. La sustancia se elimina en las heces. Diversos trabajos demostraron que las propiedades farmacocinéticas del indacaterol no son afectadas por la edad, el sexo, el peso o el origen étnico. No se registraron cambios relevantes en la Cmáx o el ABC en los enfermos con compromiso hepático leve a moderado. La exposición sistémica al indacaterol aumentó en 1.44 y 2 veces cuando se lo administró simultáneamente con inhibidores de la CYP3A4 o de la glucoproteína de transporte (gp-P), respectivamente. En el mismo orden, la Cmáx aumentó en 1.08 y 1.53 veces.

Eficacia clínica

Ocho estudios clínicos compararon la eficacia del indacaterol, en dosis de 150 y 300 µg por día, en enfermos con EPOC moderada a grave (VEF1 posterior a la inhalación de broncodilatadores ≥ 30% y < 80% del valor esperado y VEF1/CVF < 70%). En todos los trabajos, se incluyeron adultos de 40 años o más, fumadores; en cambio, se excluyeron los pacientes con antecedentes de asma y los sujetos que con EA de la EPOC o infecciones respiratorias recientes. Los participantes pudieron continuar el tratamiento con corticoides inhalatorios (CI) en la misma dosis; los enfermos tratados antes del estudio con CI más BAAP pasaron a utilizar únicamente CI, en dosis equivalentes. Los enfermos usaron salbutamol como medicación de rescate. Por lo general, el criterio principal de valoración fue el VEF1 mínimo, es decir el registrado a las 24 horas de la inhalación, luego de 12 semanas de terapia. En algunos trabajos se consideró el ABC del VEF1, entre los 5 minutos y las 11 horas y 45 minutos o entre los 5 minutos y las 8 horas, luego de la inhalación de la dosis matutina, en la semana 12. Los pacientes registraron en planillas diarias los valores del máximo de flujo espiratorio (MFE), los síntomas y la utilización de medicación de rescate. Las EA se definieron en presencia de agravamiento de uno o más síntomas respiratorios (disnea, tos, expectoración o sibilancias) durante 3 o más días consecutivos que motivó la intensificación del tratamiento con corticoides por vía sistémica, antibióticos u oxígeno, la internación o la consulta de urgencia.

Efectos sobre la espirometría

En todos los estudios, el indacaterol (en dosis de 150 o 300 µg por día) fue significativamente superior al placebo en la semana 12 en términos de la media de los cuadrados mínimos (MCM) del VEF1 mínimo. El beneficio se comprobó rápidamente y se mantuvo durante toda la investigación. La eficacia del indacaterol a largo plazo se confirmó en el estudio de 1 año de duración Indacaterol [versus Tiotropium Bromide] to help achieve new COPD treatment excellence (INHANCE-2), en el cual 415 enfermos con EPOC moderada a grave continuaron el tratamiento con indacaterol o placebo durante 26 semanas adicionales. Hacia la semana 52, el VEF1 mínimo se modificó en 120 ml, 130 ml y -40 ml en los sujetos asignados a indacaterol 150 µg, indacaterol 300 µg y placebo, respectivamente.

En el Indacaterol: value in COPD: Longer-term validation of efficacy and safety (INVOLVE), el tratamiento con 300 µg diarios de indacaterol se asoció con mejorías sustancialmente más importantes en las MCM del VEF1 mínimo, respecto del uso de formoterol en dosis de 12 µg dos veces por día, en las semanas 12 y 52. Asimismo, el Indacaterol: Investigating Superiority vs Salmeterol (INSIST) refirió mejorías más importantes en el VEF1 en los pacientes tratados con 150 µg diarios de indacaterol, en comparación con los enfermos asignados a 50 µg de salmeterol, dos veces por día. Los beneficios del indacaterol se comprobaron en todos los subgrupos de evaluación.

En el INHANCE y en el Indacaterol: Toward Establishment of Superiority (INTENSITY), se comprobó la no inferioridad del tratamiento con indacaterol en dosis de 150 y 300 µg y 150 µg por día, respectivamente, respecto de la terapia con BT en dosis de 18 µg dos veces por día, en la semana 12. Más aún, en el INHANCE, el indacaterol en ambas dosis superó en eficacia al BT. Ambos estudios demostraron la superioridad del indacaterol y el BT, respecto del placebo, en todos los subgrupos de enfermos, según la edad, el hábito de fumar y la utilización simultánea de CI. En el Indacaterol: Therapeutic Benefits when Used in Combination with Tiotropium (INTRUST) en pacientes con EPOC moderada a grave, el tratamiento combinado con indacaterol y BT se asoció con aumentos más importantes del VEF1 respecto de la terapia aislada con BT.

Un análisis global del INVOLVE, el Indacaterol Efficacy Evaluation Using 150 µg Doses in COPD Patients (INLIGHT) y el INHANCE en pacientes con EPOC moderada a grave confirmó los resultados de los estudios individuales. En otro estudio, el tratamiento con indacaterol se asoció con broncodilatación sustancial, independientemente de la gravedad basal de la EPOC. En general, las diferencias promedio, respecto del placebo, en las MCM del VEF1 mínimo en la semana 26 fueron clínicamente relevantes en los enfermos con EPOC GOLD I a II (n = 2 353) y con EPOC GOLD III a IV (n = 1 729) tratados con 150 y 300 µg diarios de indacaterol. El indacaterol en dosis de 150 µg fue más eficaz que el formoterol, en dosis de 12 µg dos veces por día, en tanto que el indacaterol en dosis de 300 µg superó en eficacia al formoterol, salmeterol y BT (p < 0.05 para todas las comparaciones).

Efectos sobre los síntomas, la necesidad de medicación de rescate y la salud general

El indacaterol fue más eficaz que el placebo en términos de la disnea, el MFE, la utilización de medicación de rescate y el estado general de salud. El puntaje del Transition Dyspnoea Index (TDI) mejoró más en los enfermos asignados a indacaterol, respecto de los sujetos que recibieron placebo. En el INLIGHT-1, la mejoría del MFE en la semana 12 fue considerablemente mayor en los pacientes tratados con indacaterol. Respecto del placebo, el tratamiento con indacaterol también se asoció con una reducción significativa de la necesidad diurna y nocturna de medicación de rescate. El porcentaje de días sin medicación de rescate fue 32.3% más alto en el grupo activo, respecto del grupo control. Asimismo, los enfermos tratados con indacaterol tuvieron 22.5% menos días con mal control de la enfermedad.

Los puntajes del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) y el intervalo hasta la primera EA de la EPOC mejoraron considerablemente más en los enfermos tratados con indacaterol en comparación con los sujetos que recibieron placebo.

En el transcurso del año de terapia en una investigación, la utilización de medicación de rescate fue significativamente inferior en los enfermos tratados con indacaterol, en comparación con los sujetos que recibieron placebo. El porcentaje de días sin medicación de rescate fue de 56%, 59% y 46% en los pacientes asignados a 150 µg de indacaterol, 300 µg de indacaerol y placebo, respectivamente.

En el INVOLVE en pacientes con EPOC moderada a grave, la administración de 300 µg de indacaterol fue más eficaz que el tratamiento con formoterol dos veces por día en términos del alivio sintomático. Al cabo de las 52 semanas de terapia, el indacaterol redujo sustancialmente más la necesidad de medicación de rescate y se asoció con mejorías más importantes del MFE matutino y vespertino.

En general, el indacaterol fue más eficaz que el salmeterol en la mejoría de la disnea, la utilización de medicación de rescate y el estado general. En el INSIST, se comprobó un puntaje considerablemente mayor del TDI en los enfermos tratados con 150 µg diarios de indacaterol, en comparación con los sujetos que recibieron 50 µg de salmeterol dos veces por día.

En general, el indacaterol fue más eficaz que el BT en términos de la disnea, el uso de medicación de rescate y el estado general de salud. La necesidad de medicación de rescate disminuyó sustancialmente más en los enfermos asignados a la terapia combinada con indacaterol y BT, en comparación con los pacientes tratados sólo con BT. El cambio promedio en el porcentaje de días sin necesidad de utilizar broncodilatadores de rescate fue de 27.5% en los sujetos asignados a la terapia combinada y de 16.4% en los pacientes tratados con BT en el INTRUST-1 y de 22.8% y 16.5%, respectivamente, en el INTRUST-2.

Un análisis global en 4 263 enfermos reveló aumentos significativos en la MCM del TDI a los 6 meses en los pacientes tratados con indacaterol, 150 o 300 µg una vez por día, respecto de los enfermos asignados a placebo.

Tolerabilidad

En general, el indacaterol se toleró bien; los efectos adversos más frecuentes fueron el agravamiento de la EPOC, la rinofaringitis, las infecciones del tracto respiratorio superior, la tos, las cefaleas y los espasmos musculares. La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada. En un trabajo, al cabo de un año de terapia, el índice de agravamiento de la EPOC fue de 24% y 27% en los pacientes tratados con indacaterol en dosis de 150 y 300 µg, respectivamente, y de 27% en los sujetos asignados a placebo. Los espasmos musculares fueron el segundo efecto adverso en frecuencia, relacionado con el uso de los beta 2 agonistas en general.

Un análisis global en 9 441 pacientes con EPOC moderada a grave confirmó el excelente perfil de seguridad del indacaterol, referido en los trabajos individuales. Los efectos adversos más comunes no se relacionaron con la dosis del fármaco. La frecuencia de efectos adversos graves fue semejante en los enfermos que recibieron indacaterol y placebo. La incidencia de agravamiento de la EPOC fue de 0.46, 0.55 y 0.67 eventos por paciente/año en los grupos de indacaterol 150 µg, indacaterol 300 µg y placebo, respectivamente. Del 14% al 18% de los enfermos tratados con indacaterol presentaron tos en el transcurso de los 15 segundos posteriores a la inhalación, en comparación con 2% en el grupo placebo. Sin embargo, el síntoma no se vinculó con descensos del VEF1 o con EA. El indacaterol no se asoció con modificaciones significativas de la concentración plasmática de potasio; se registraron incrementos de la glucemia en un porcentaje similar de pacientes tratados con indacaterol y placebo.

La terapia combinada con indacaterol y BT se toleró bien. Los efectos adversos más frecuentes (más del 2% de los pacientes) fueron la tos, el agravamiento de la EPOC, la rinofaringitis, los espasmos musculares, la disnea y la sequedad de la boca. La incidencia de tos, el efecto adverso más frecuente, fue más alta en los enfermos que recibieron terapia combinada con indacaterol y BT, en comparación con los sujetos tratados con BT más placebo (10% y 4% en el INTRUST-1 y 9% y 4%, respectivamente, en el INTRUST-2).

El análisis global de tres estudios en 4 635 enfermos años tratados con indacaterol durante 6 meses no reveló una mayor incidencia de eventos cardiovasculares, en comparación con el placebo. Se registraron arritmias en el 2.9%, 2.8% y 2.2% de los enfermos tratados con indacaterol 150 µg, indacaterol 300 µg y placebo, respectivamente. En un subgrupo de pacientes sometidos a estudio Holter, la incidencia de arritmias fue similar en los grupos activos y control. En todos los grupos de tratamiento, los eventos cardiovasculares fueron más frecuentes en los sujetos con riesgo cardiovascular basal más alto. La prolongación del intervalo QT a más de 60 ms fue muy poco común y sucedió con la misma frecuencia en los grupos activos y control.

Consideraciones farmacoeconómicas. Dosis y administración

Un estudio de rentabilidad realizado en Alemania demostró la superioridad del tratamiento con indacaterol en dosis de 150 µg, respecto de la terapia con BT y salmeterol, en términos de los años de vida ajustados por calidad.

El indacaterol, en cápsulas para inhalar, está aprobado en muchos países para el tratamiento de los adultos con EPOC. La dosis recomendada es de 150 µg una vez por día. La dosis de 300 µg diarios debe reservarse para casos particulares.

Papel del indacaterol como terapia de mantenimiento en los enfermos con EPOC

Los objetivos de la terapia en los pacientes con EPOC consisten en aliviar los síntomas, evitar la progresión del deterioro pulmonar, mejorar la tolerancia para el ejercicio y la salud general y reducir el índice de EA, de complicaciones y de mortalidad. Debido a que por ahora no se dispone de ningún fármaco útil para interrumpir la progresión del deterioro funcional, el control de los síntomas y la prevención de las complicaciones representan los objetivos esenciales de los tratamientos farmacológicos. Según las recomendaciones vigentes, los enfermos con EPOC deben ser tratados con beta 2 agonistas de acción prolongada (salmeterol, formoterol o indacaterol), anticolinérgicos de acción prolongada (BT) o con metilxantinas por vía oral. Los broncodilatadores pueden utilizarse aisladamente o en combinación con agentes de otra clase o con CI, en los pacientes con EPOC y síntomas más graves. El indacaterol parece ser una buena alternativa para la terapia de mantenimiento; en los estudios de hasta un año de duración no se observó tolerancia. En comparación con otros beta 2 agonistas de acción prolongada, el indacaterol fue más eficaz en términos del VEF1 mínimo; respecto del BT, la eficacia fue similar. Por lo general, el tratamiento con indacaterol se asoció con mejorías similares o más importantes que el formoterol y superiores a las que se lograron con el salmeterol en términos de la disnea, la utilización de medicación de rescate y el estado general. La terapia combinada con indacaterol y BT fue más eficaz que el tratamiento exclusivo con BT. Los resultados de un metanálisis sugieren que el indacaterol, en dosis de 150 y 300 µg una vez por día, es similar en eficacia al tratamiento combinado con budesonida más formoterol o con fluticasona más salmeterol.

Conclusión

El autor concluye que el tratamiento con el beta 2 agonista de acción prolongada, indacaterol, es eficaz y se tolera bien en los enfermos con EPOC moderada a grave.

Ref : FARMA, NEUMO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neumonología