Eficacia y Seguridad del Olmesartán Medoxomil Solo o Combinado con Hidroclorotiazida en Pacientes Hipertensos

• AUTOR: Barrios V, Boccanelli A, Böhm M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Efficacy and Tolerability of Olmesartan Medoxomil in Patients with Mild to Moderate Essential Hypertension
• CITA: Clinical Drug Investigation 27(8):545-558, 2007
• MICRO: El tratamiento con un antagonista del receptor AT1 de la angiotensina II, olmesartán, solo o combinado con hidroclorotiazida, en pacientes con hipertensión arterial esencial, demostró muy buena tolerabilidad y eficacia.

Introducción

La hipertensión, generalmente definida como una presión arterial sistólica (PAS) igual o mayor de 140 mm Hg y una diastólica (PAD) igual o mayor de 90 mm Hg, es una causa mayor de enfermedad cardiovascular. El control de la PA elevada es un proceso complejo y multifactorial que incluye la prevención primaria, la detección temprana y el tratamiento adecuado para prevenir las complicaciones. Las normas actuales de tratamiento recomiendan que la PA debe reducirse a < 130/80 mm Hg en pacientes con diabetes mellitus o enfermedad renal crónica y a < 140/90 mm Hg en el resto. Los datos reunidos por la National Health and Nutrition Examination Survey mostraron que durante el período 2001-2002, sólo el 34% de los norteamericanos hipertensos adultos alcanzó el control de la PA (< 140/90 mm Hg). La tasa de control documentada varía entre el 3% en China y el 28% en Hungría.

De las drogas ampliamente utilizadas en el tratamiento de la PA elevada, los antagonistas de los receptores tipo 1 de la angiotensina II (ARA) son los de introducción más reciente. Si bien los ARA tienen muchas de las ventajas de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), que incluyen reducción de la presión arterial, prevención del daño en el órgano blanco, disminución del riesgo de diabetes de comienzo reciente y protección cardiovascular, presentan mejor perfil de tolerabilidad y se asocian con mayor cumplimiento terapéutico.

El olmesartán medoxomil, el ARA de introducción más reciente, tiene una alta selectividad y potencia para los receptores AT₁ de la angiotensina II y ha mostrado mayor eficacia en el tratamiento de la hipertensión arterial que otros ARA. Asimismo, es bien tolerado, con un perfil de efectos adversos similar al placebo. La eficacia reductora de la PA del olmesartán medoxomil en dosis de 20 mg/día puede incrementarse con la titulación de la dosis hasta 40 mg/día o con el agregado de hidroclorotiazida. La combinación de olmesartán medoxomil/hidroclorotiazida es bien tolerada y puede emplearse en pacientes con respuesta inadecuada al olmesartán en dosis de 20 mg/día.

En este artículo, se describen los resultados del OLMEBEST, un estudio prospectivo, multinacional, parcialmente aleatorizado, a doble ciego, que comparó la eficacia de la monoterapia de olmesartán medoxomil (40 mg en una única dosis diaria) con la combinación de olmesartán medoxomil/hidroclorotiazida (20 mg y 12.5 mg, respectivamente, en una única dosis diaria) en pacientes con hipertensión arterial esencial leve a moderada con respuesta inadecuada a las 8 semanas de tratamiento con olmesartán medoxomil administrado a una dosis inicial de 20 mg 1 vez al día.

Métodos

Población estudiada. La fase inicial abierta y en ciego incluyó a pacientes de ambos sexos entre los 18 y 75 años con hipertensión esencial (PAD igual o mayor de 90 mm Hg y menor de 110 mm Hg). La entrada a la fase aleatorizada del ensayo se limitó a pacientes cuya PAD fue igual o mayor de 90 mm Hg luego de 8 semanas de tratamiento con olmesartán medoxomil 20 mg/día.

Diseño. El estudio, realizado en 9 países de Europa, tuvo una duración de 14 semanas y se dividió en 3 períodos consecutivos: 1) selección y período de lavado de 2 semanas durante las cuales se suspendió todo tratamiento antihipertensivo y los pacientes recibieron placebo en una única dosis diaria; 2) un período abierto en ciego con tratamiento durante 8 semanas con olmesartán medoxomil en una única dosis diaria de 20 mg; y 3) un período de tratamiento de 4 semanas durante el cual los pacientes fueron distribuidos en los siguientes grupos: a) aquellos que mantuvieron una PAD menor de 90 mm Hg continuaron con olmesartán en dosis de 20 mg/día; b) y aquellos con una PAD igual o mayor de 90 mm Hg fueron asignados aleatoriamente a recibir una única dosis diaria de 40 mg de olmesartán o 20 mg de olmesartán medoxomil más 12.5 mg de hidroclorotiazida.

Evaluaciones. Se planificó un total de 6 visitas de evaluación para cada paciente entre la semana -2 (el comienzo del período de selección) y la semana 12 (al final de la fase de aleatorización). Al final del estudio (semana 12), los investigadores evaluaron la eficacia y tolerabilidad del tratamiento según una escala con los ítem «muy bueno/bueno», «satisfactorio», «insuficiente» y «no evaluable».

Análisis estadístico y determinación del tamaño de la muestra. La variable principal del estudio fue el cambio en la PAD media durante la fase de tratamiento aleatorizado (de la semana 8 a la 12). La hipótesis de trabajo refirió que el tratamiento con olmesartán medoxomil en 40 mg no era terapéuticamente inferior al olmesartán medoxomil en 20 mg más hidroclorotiazida 12.5 mg en una única dosis diaria. Se calculó que la muestra en la fase inicial debía contar con 3 084 pacientes.

Resultados

Características demográficas y de los pacientes

Un total de 2 306 pacientes fueron incluidos en la fase inicial abierta y en ciego. De éstos, 627 pacientes con respuesta subóptima luego del tratamiento de 8 semanas con olmesartán medoxomil 20 mg/día fueron aleatorizados para recibir olmesartán medoxomil en dosis de 40 mg/día (n = 302) u olmesartán medoxomil 20 mg más hidroclorotiazida 12.5 mg (n = 325). Un total de 26 pacientes aleatorizados no completaron el estudio (por eventos adversos y falta de eficacia).

La población estudiada incluyó más hombres (59%) que mujeres (41%). La media de edad fue de 55 años y la mayoría de los pacientes tuvo sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal media de 29.6 kg/m²). La duración media de la hipertensión anterior al estudio fue de 6.3 años. La mayoría de los pacientes (65%) recibió tratamiento antihipertensivo: diuréticos (24.5%), IECA (21.7%), betabloqueantes (18.1%) y ARA (17.1%). La presión arterial media en la etapa basal (PAS: 160.6 mm Hg; PAD: 100.5 mm Hg) se redujo significativamente a una PAS de 150.6 mm Hg y PAD de 95.9 mm Hg luego de 8 semanas de tratamiento con olmesartán medoxomil en dosis de 20 mg/día.

Los 2 grupos aleatorizados no presentaron diferencias importantes en sus características demográficas basales, historia médica, PA en la etapa basal o de aleatorización, o en la exposición previa a la medicación estudiada. El número de pacientes aleatorizados (n = 627) fue menor que el planeado en el protocolo de estudio (n = 1 304). Después de las 8 semanas iniciales de tratamiento con 20 mg/día de olmesartán, se observó una tasa de control de la PA mayor que la esperada (70% vs. 58%). Esto resultó en un número menor de pacientes que ingresó en la fase de tratamiento aleatorizado. El poder del estudio para detectar la equivalencia terapéutica entre los 2 grupos fue menor del 80% del planeado originalmente.

Eficacia

A las 8 semanas de tratamiento con 20 mg/día de olmesartán medoxomil, el 76% de los pacientes mostró respuesta de la PAD < 90 mm Hg o disminución igual o mayor de 10 mm Hg. Debido a esta gran respuesta al olmesartán en dosis de 20 mg/día, la muestra para el tratamiento aleatorizado fue menor a la esperada y, por lo tanto, puede no ser demostrativa. Aunque la equivalencia terapéutica entre 40 mg/día de olmesartán y 20 mg/día de este fármaco más 12.5 mg/día de hidroclorotiazida no se demostró, los resultados indicaron que ambos tratamientos produjeron mejoría en el control de la PA durante la fase de tratamiento aleatorizado. En este período, en el grupo que recibió 40 mg/día de olmesartán la disminución de la PAD fue de 5.1 mm Hg y la de la PAS, de 5.3 mm Hg, en tanto que en el grupo de tratamiento combinado la PAD fue de 7.9 mm Hg y la PAS de 10.8 mm Hg.

Estos datos muestran que la rápida mejoría alcanzada tanto en la PAD y la PAS a las 2 semanas del inicio de la terapéutica con olmesartán medoxomil 20 mg/día fue seguida por una sustancial mejoría en ambos grupos luego de la aleatorización. La magnitud de la reducción fue ligeramente mayor en el grupo de terapia combinada (desde los valores basales a la semana 12, de 15.5/10.1 mm Hg con la monoterapia con olmesartán; y de 20.8/12.4 mm Hg con la combinación). Los pacientes que recibieron terapia combinada presentaron mejor evolución individual. Los investigadores informaron una frecuencia de evaluación global de muy buena/buena para la eficacia en el 39.4% de los pacientes del grupo olmesartán en dosis de 40 mg/día y en el 52.0% en los pacientes con tratamiento combinado.

Seguridad y tolerabilidad

Durante la fase abierta y en ciego se informaron 1 823 eventos adversos; en la fase de aleatorización éstos fueron 232. Se produjeron 3 muertes durante la fase abierta en ciego; una fue muerte súbita, otra causada por insuficiencia coronaria aguda y la restante por insuficiencia respiratoria aguda. Cada muerte fue clasificada como no relacionada con el tratamiento evaluado en este estudio. La proporción de pacientes que experimentaron eventos adversos de intensidad leve, moderada y grave en general fue similar durante el tratamiento abierto a ciego y en cada grupo aleatorizado de tratamiento.

En la etapa de aleatorización, el grupo tratado con 40 mg/día de olmesartán se asoció con menor frecuencia de eventos adversos (21.5%) que el que recibió la combinación (28.3%). El 72.4% de los eventos adversos fue de intensidad leve; la proporción de eventos definitivamente relacionados con la droga fue baja, del 6.4%. Los eventos adversos graves (n = 10) se produjeron en 6 pacientes (1.0%). Estos eventos incluyen una muerte por asfixia en el grupo de terapia combinada (considerada no relacionada con la medicación). Ningún evento adverso grave fue considerado relacionado con la medicación estudiada. Las alteraciones del sistema nervioso fueron más frecuentes durante el período de aleatorización (4.9% de los pacientes). Esta categoría incluyó mareos (1.4%) y cefaleas (2.5%) en ambos grupos de tratamiento.

Los únicos cambios observados en el laboratorio en más de un paciente fueron los niveles aumentados de enzimas hepáticas, glucemia y uricemia. Con la excepción del incremento en los niveles de ácido úrico, estos cambios fueron todos más frecuentes en el grupo de olmesartán medoxomil 20 mg/día más hidroclorotiazida 12.5 mg/día. No hubo evidencia de efecto del tratamiento sobre la frecuencia cardíaca (población total aleatorizada, al inicio: 75.2 latidos/minuto; en la semana 12: 74.8 latidos/minuto).

Discusión

Este estudio multicéntrico demostró que la monoterapia con bajas dosis de olmesartán medoxomil (20 mg/día) produjo una respuesta en la PAD en aproximadamente el 75% de los pacientes con hipertensión arterial esencial leve a moderada. En los pacientes que no alcanzaron el nivel específico de reducción en la PA, la fase a doble ciego y aleatorizada del estudio mostró que olmesartán en dosis tituladas hasta 40 mg/día y olmesartán 20 mg/día más hidroclorotiazida 12.5 mg/día mejoran el control de la PA. En ambos grupos, la reducción de la PA en la semana 12 en comparación con la semana 0 (basal) fue de 16/10 mm Hg y de 21/12 mm Hg, respectivamente.

Aunque este estudio no demostró la no inferioridad del olmesartán en dosis de 40 mg/día respecto de la combinación olmesartán 20 mg/hidroclorotiazida 12.5 mg, éste probó la eficacia de cada uno de los regímenes basados en olmesartán medoxomil. Las reducciones de la PA alcanzadas en este estudio son similares a las de otros ensayos que emplearon estos tratamientos. Las reducciones de la PA obtenidas con la combinación se comparan favorablemente con las alcanzadas con el empleo de combinaciones de hidroclorotiazida con otros ARA.

Conclusión

El olmesartán medoxomil en dosis de 40 mg/día no fue estadísticamente equivalente en eficacia para reducir la PA a la combinación de olmesartán medoxomil 20 mg/día más hidroclorotiazida 12.5 mg/día. Esta conclusión se extrajo a partir de la alta tasa de control de la PA demostrada con el tratamiento con olmesartán medoxomil 20 mg/día. El estudio OLMEBEST demostró que ambas estrategias de tratamiento se asociaron con mayor reducción de la PA en pacientes con hipertensión arterial esencial leve a moderada con respuesta inadecuada al tratamiento con olmesartán medoxomil en dosis de 20 mg/día. Los hallazgos confirman los resultados de estudios previos que mostraron que estas estrategias terapéuticas son opciones bien toleradas y eficaces para pacientes hipertensos de difícil tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología