Eficacia y Seguridad del Tratamiento Combinado con Amlodipina y Losartán

• AUTOR : Hong B, Park C, Cho S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparison of the Efficacy and Safety of Fixed-Dose Amlodipine/Losartan and Losartan in Hypertensive Patients Inadequately Controlled with Losartan
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 12(3):189-195, Jun 2012
• MICRO : En los pacientes hipertensos que no logran el control adecuado de la presión arterial con el tratamiento exclusivo con 100 mg diarios de losartán, el uso de terapia combinada con amlodipina (5 mg) y losartán (100 mg) en comprimidos de dosis fijas se asocia con reducciones importantes de la presión arterial, con un buen perfil de tolerabilidad.

Introducción

La adhesión al tratamiento antihipertensivo es mayor cuando se administran dosis fijas combinadas de dos fármacos; además, esta modalidad de terapia se asocia con mayor eficacia y riesgo más bajo de efectos adversos. Diversos estudios, entre ellos el Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) y elAnglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trials Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA), demostraron los efectos beneficiosos de la terapia combinada con bloqueantes del sistema renina-angiotensina y bloqueantes de los canales de calcio (BCC) en pacientes con hipertensión arterial y comorbilidades cardiovasculares.

La amlodipina es un BCC con vida media prolongada, ampliamente utilizada para el control de la hipertensión arterial y para mejorar la evolución cardiovascular. El camsilato de amlodipina tiene características farmacocinéticas y farmacodinámicas similares a las del besilato de amlodipina, pero es un preparado más estable.

El losartán es un bloqueante de los receptores de angiotensina II (BRA) de tipo I, utilizado en los enfermos con hipertensión arterial, con el objetivo de reducir la incidencia de insuficiencia cardíaca. Por sus efectos vasodilatadores, el losartán suele combinarse con otros fármacos antihipertensivos, como terapia de primera línea, en los enfermos con diabetes y en los pacientes con enfermedad renal. La combinación de amlodipina y losartán se asocia con menos efectos adversos (especialmente edemas) respecto de cada uno de los fármacos por separado y con mayor aceptación por parte de los enfermos; en definitiva, estas ventajas permiten un mejor control de la presión arterial.

El objetivo del presente estudio aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico, de fase III y de 8 semanas de duración fue comparar la eficacia antihipertensiva y la seguridad del pasaje al tratamiento con dosis fijas de amlodipina y losartán (5 mg/100 mg, respectivamente), respecto de la continuidad de la monoterapia con 100 mg de losartán en pacientes hipertensos de Corea, con respuesta inadecuada al tratamiento exclusivo con losartán, en dosis de 100 mg diarios.

Pacientes y métodos

El trabajo, de fase 3, fue aleatorizado, a doble ciego, controlado y multicéntrico. Se llevó a cabo en 9 centros de Corea, entre abril y noviembre de 2008; se evaluaron hombres y mujeres de 18 años o más con hipertensión arterial esencial. Los pacientes tratados con presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mm Hg y los sujetos no tratados con PAD ≥ 95 mm Hg fueron aptos para ingresar a una fase abierta de terapia de 4 semanas durante las cuales recibieron 100 mg por día de losartán. Durante el estudio no se permitió la utilización de otros agentes antihipertensivos o de fármacos que pueden afectar las cifras de presión arterial. En cada paciente se realizaron tres determinaciones de la PAD en cada brazo; en los análisis se utilizaron los valores promedio del brazo con los valores más altos.

Luego de estas primeras 4 semanas, los enfermos fueron asignados a terapia combinada con amlodipina más losartán (A/L) en un único comprimido o a continuar la monoterapia con losartán (ML), una vez por día durante 8 semanas.

El criterio principal de valoración del estudio fue el cambio promedio de la PAD luego de 8 semanas de tratamiento en cada grupo. El cambio promedio de la PAD a la cuarta semana en cada grupo, el cambio promedio de la presión arterial sistólica (PAS) en las semanas 4 y 8 y el índice de respuesta (porcentaje de pacientes que lograron las cifras deseadas de presión arterial (PAS < 140 mm Hg o PAD < 90 mm Hg) o que tuvieron una disminución de la PAS > 20 mm Hg o de la PAD > 10 mm Hg fueron criterios secundarios de valoración.

Los efectos adversos, los antecedentes clínicos y las medicaciones utilizadas de manera concomitante se registraron con el Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs (MedDRA) y elAnatomical Therapeutic Chemical (ATC) Code. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de chi al cuadrado, de la t, o de McNemar, según el caso.

Resultados

Un total de 178 pacientes fueron incorporados a la fase inicial abierta de terapia de 4 semanas y 142 enfermos (70 pacientes tratados con A/L y 72 enfermos que recibieron solo losartán) fueron incluidos en la población con intención de tratamiento; la población por protocolo abarcó 129 enfermos (65 en el grupo de A/L y 64 en el grupo de losartán). Un total de 137 enfermos completaron la investigación.

Las características demográficas y clínicas fueron semejantes en los participantes de ambos grupos; la mayoría de los enfermos era de sexo masculino (aproximadamente 75%), en tanto que la edad promedio fue de 50.8 años en el grupo de A/L y de 49.8 años en el grupo de losartán (p = 0.547). La PAS y la PAD basales también fueron semejantes en ambos grupos.

En la población con intención de tratamiento se registró una reducción significativamente más importante de la PAD en el grupo de A/L, respecto del grupo de losartán, luego de 8 semanas de terapia (11.7 ± 7 mm Hg y 3.2 ± 7.9 mm Hg, respectivamente; p < 0.0001). También se observaron reducciones significativamente más pronunciadas de la PAS en las semanas 4 y 8 y de la PAD en la cuarta semana en el grupo de A/L, en comparación con el grupo de losartán (p < 0.0001 en todos los casos). En el grupo de A/L se comprobó una reducción significativa de la PAD entre la semana 4 y la semana 8 (2.3 ± 7.2 mm Hg, p = 0.017) y de la PAS (2.8 ± 9.5 mm Hg, p = 0.008), un efecto que no se observó en el grupo de monoterapia con losartán (PAD: 0.4 ± 7.7 mm Hg, p = 0.489; PAS: 1.0 ± 11.8 mm Hg, p = 0.662). Los cambios observados en la población por protocolo fueron semejantes. Los índices de respuesta en la semana 4 y la semana 8 fueron significativamente más altos en el grupo de A/L, respecto del grupo de losartán (81.4% y 63.9% en ese orden en la semana 4; p < 0.0192; 90% respecto de 66.7% en la semana 8; p < 0.001).

Los dos tratamientos se toleraron bien. El 30% (n: 21) de los enfermos que recibieron A/L y el 22.2% (n: 16) de los enfermos tratados únicamente con losartán refirieron en total 50 efectos adversos (p = 0.2911). En ambos grupos, la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve. Se registraron 6 efectos adversos relacionados con el tratamiento en 5 pacientes (7.14%) del grupo de A/L y 11 efectos adversos en 9 enfermos tratados con losartán (12.5%; p = 0.2844). Los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron los mareos (2.9% en el grupo de A/L y 2.8% en el grupo de losartán) y las cefaleas (4.2% de los enfermos que recibieron losartán). Ningún enfermo tratado con A/L refirió cefaleas o edemas. Solo se produjo un efecto adverso grave (desgarro articular secundario a una caída) en el grupo de losartán, que no se consideró relacionado con el tratamiento. Un paciente del grupo de monoterapia con losartán interrumpió el protocolo de manera prematura por cefalea leve y urticaria pruriginosa.

Se registró una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia cardíaca desde el inicio hasta la semana 8 en el grupo de A/L (reducción de 3.4 ± 8.51 latidos por minuto; p = 0.0013). Sin embargo, esta disminución no fue clínicamente relevante y tampoco se observaron diferencias significativas entre los grupos. Si bien se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los niveles séricos de hemoglobina y en el hematocrito, estas fueron mínimas y los valores siempre estuvieron en el espectro de la normalidad.

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que los pacientes que no logran cifras de PAD < 90 mm Hg en el contexto del tratamiento con 100 mg diarios de losartán, logran el control de la presión arterial cuando pasan a recibir terapia combinada con 5 mg de amlodipina y 100 mg de losartán. Los dos tratamientos se toleraron bien, con un perfil aceptable de tolerabilidad en ambos grupos.

Se sabe que la mayoría de los enfermos con hipertensión arterial requiere tratamiento con dos fármacos o más para lograr las cifras deseadas de presión arterial. Las guías para el tratamiento de la hipertensión arterial de Corea, los Estados Unidos y Europa recomiendan el tratamiento combinado inicial con dos fármacos por separado o en dosis fijas en los enfermos con valores de presión arterial de más de 20/10 mm Hg por encima de las cifras deseadas, como también en los enfermos con riesgo cardiovascular elevado. En este contexto, la utilización conjunta de BRA y BCC se asocia con ventajas indudables.

Luego de la ingesta de un comprimido de losartán, la concentración plasmática máxima ocurre a la hora y la vida media de eliminación es de alrededor de 2 horas. Sin embargo, se ha visto que la administración de losartán una vez por día se asocia con descensos importantes de la presión arterial en el transcurso de las 24 horas, probablemente como consecuencia de la formación de metabolitos entre 10 y 40 veces más activos y con mayor vida media, de 6 a 9 horas, en comparación con el losartán. En el presente estudio, el agregado de 5 mg de amlodipina al losartán en dosis de 100 mg (como combinación de dosis fija) se asoció con mejor control de la presión arterial, en comparación con la continuidad del tratamiento con losartán.

El efecto máximo del losartán se comprobó en la semana 4 (luego de 4 semanas de terapia abierta y de 4 semanas de terapia a doble ciego); en cambio, el pasaje a tratamiento combinado se asoció con mejoras significativamente más importantes de la presión arterial en los dos momentos de valoración, de modo que la administración de ambos fármacos se asociaría no solo con reducciones más importantes de la presión arterial, sino también con un efecto más rápido. En el Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE), el tratamiento agresivo y rápido destinado a controlar las cifras de presión arterial confirió mayor protección cardiovascular, de manera independiente del agente antihipertensivo utilizado.

La tolerabilidad farmacológica es un aspecto de crucial importancia en el contexto de los tratamientos prolongados; de hecho, uno de los principales motivos por los cuales los enfermos no logran las cifras esperadas de presión arterial es la poca tolerabilidad al tratamiento. En el presente estudio, la incidencia de efectos adversos fue baja en los dos grupos de terapia; la mayoría de ellos fue de intensidad leve. Cabe destacar la ausencia de edemas periféricos (un efecto adverso frecuente en el contexto del tratamiento con amlodipina) en el grupo de terapia combinada. El escaso número de enfermos evaluados y la duración breve de la investigación fueron las principales limitaciones metodológicas; por lo tanto, los hallazgos deben interpretarse con cautela y no deben ser extrapolados en el largo plazo.

Conclusión

En los pacientes hipertensos que no logran el control adecuado de la presión arterial con el tratamiento con 100 mg diarios de losartán, el pasaje a terapia combinada con amlodipina y losartán, en dosis de 5 y 100 mg por día respectivamente en un único comprimido, se asocia con disminución importante de la presión arterial y con un perfil adecuado de tolerabilidad, en comparación con la continuidad del tratamiento con 100 mg de losartán.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Cardiología