Eficacia y Seguridad del Tratamiento Combinado con Vildagliptina-Metformina y Glimepirida-Metformina

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Tratamiento Combinado con Vildagliptina-Metformina y Glimepirida-Metformina
• AUTOR : Jeon H, Oh T
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Vildagliptin-Metformin and Glimepiride-Metformin Treatments in Type 2 Diabetic Patients
• CITA : Diabetes & Metabolism Journal 35(5): 529-535, Oct 2011
• MICRO : La terapia combinada con vildagliptina más metformina se asocia con una eficacia similar a la obtenida con glimepirida más metformina en la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada. Sin embargo, el primer esquema tiene un mejor perfil de tolerabilidad en lo que respecta al cambio del peso y al riesgo de hipoglucemia.

Introducción

Numerosos trabajos señalaron la importancia del control estricto de la glucemia en la reducción del riesgo de complicaciones en los enfermos con diabetes tipo 2. Sin embargo, este objetivo a menudo es difícil de lograr, ya que el tratamiento intensivo suele asociarse con episodios de hipoglucemia. Algunos trabajos recientes sugirieron que el control estricto de la glucemia no provee beneficios adicionales en lo que respecta a la incidencia de eventos cardiovasculares; incluso más, esta estrategia se ha vinculado a un riesgo alto de episodios de hipoglucemia grave y aumento de la mortalidad.

Un porcentaje considerable de pacientes con diabetes tipo 2 requieren tratamiento con más de 2 fármacos hipoglucemiantes, ya que con la monoterapia no se logra el control adecuado de la glucemia. La terapia combinada desde las primeras etapas de la enfermedad podría ser una intervención eficaz si se tiene en cuenta que los trastornos fisiopatogénicos que intervienen en la diabetes son muy diversos.

En los últimos años se han introducido numerosos fármacos hipoglucemiantes. La vildagliptina es un inhibidor altamente selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) que se utiliza por vía oral. Este fármaco evita la rápida degradación del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1, por su sigla en inglés) endógeno y del péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP, por su sigla en inglés). La administración de vildagliptina, sola o en combinación con metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas o insulina, se asocia con mejoras del control de la glucemia en los enfermos con diabetes tipo 2, según lo han demostrado al menos 4 investigaciones. La mejora en el control de la glucemia obedece esencialmente a la mayor secreción de insulina y a la supresión de la síntesis de glucagón; ambos efectos dependen de la concentración de glucosa. La vildagliptina no modifica el peso corporal ni se asocia con episodios de hipoglucemia. Las sulfonilureas, utilizadas en forma aislada o en combinación con otros fármacos, ejercen una fuerte acción hipoglucemiante en los enfermos diabéticos de más de 60 años. Además, se asocian con un control adecuado de la glucemia, a expensas, sin embargo, del aumento del peso corporal y de un riesgo considerable de episodios graves de hipoglucemia. El objetivo del presente trabajo fue analizar la eficacia y la seguridad de la terapia con vildagliptina más metformina (V/M), respecto del tratamiento con glimepirida más metformina (G/M), durante 32 semanas en pacientes con diabetes tipo 2.

 

Pacientes y métodos

La presente investigación, de diseño aleatorizado, abierto y comparativo, se realizó en pacientes ambulatorios asistidos en la clínica de diabetes del Chungbuk National University Hospital. Se incluyeron enfermos con niveles séricos de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) superiores a 7%, sin tratamiento o tratados con glimepirida en dosis de 2 a 4 mg diarios, o metformina en dosis de 500 a 1 000 mg por día, durante menos de 6 meses. Los pacientes tratados con anterioridad debieron cumplir un período libre de terapia de 2 semanas como mínimo. Los participantes que reunieron los criterios de inclusión fueron asignados al tratamiento con 50 mg de vildagliptina 2 veces por día, o a glimepirida en dosis de 2 mg, 2 veces por día, ambas en combinación con 500 mg de metformina 2 veces por día (V/M y G/M, respectivamente), durante 32 semanas. La dosis de G/M se ajustó en los enfermos que presentaron episodios recurrentes de hipoglucemia.

Los parámetros de eficacia fueron los niveles de glucosa en ayunas (GA), glucosa posprandial (GPP), HbA_1c, insulina y péptido C en ayunas, y el peso corporal, controlados en las semanas 0, 4, 12, 24 y 32. Los cambios en la función de las células beta pancreáticas y en la resistencia a la insulina se valoraron con el modelo de la homeostasis (HOMA-beta y HOMA-RI, respectivamente). El criterio principal de valoración fue el cambio en la concentración plasmática de HbA_1c desde el inicio hasta la semana 32. La hipoglucemia se definió en presencia de niveles séricos de glucosa < 3.9 mmol/l, en ausencia de trastornos de la conciencia; los episodios de hipoglucemia grave fueron aquellos asociados con pérdida transitoria de la conciencia que motivaron la asistencia de terceros.

Se consideró que el tratamiento con V/M fue similar en eficacia a la terapia combinada con G/M cuando el límite superior del intervalo de confianza del 90% para la diferencia en la HbA_1c entre los grupos fue inferior a 0.3%. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de la t y de la chi al cuadrado, según el caso.

 

Resultados

Se incorporaron 106 pacientes, asignados al tratamiento con V/M (n: 54) o a la terapia con G/M (n: 52). Tres y un paciente de esos grupos, respectivamente, fueron retirados del estudio en el transcurso de las primeras 4 semanas de tratamiento por hipoglucemia recurrente o por efectos gastrointestinales intolerables. Por lo tanto, la población para los análisis estuvo integrada por 51 pacientes de cada grupo, quienes completaron las 32 semanas de terapia. En los análisis finales se evaluaron 66 hombres y 36 mujeres de 54 años, en promedio; la diabetes tenía una evolución de 5.9 años, en promedio. Los niveles basales de HbA_1c y GA fueron similares en ambos grupos.

La GA se redujo de 8.78 ± 2.32 mmol/l al inicio a 7.24 ± 1.64 mmol/l en la semana 32 en el grupo de V/M y de 9.34 ± 2.14 mmol/l a 7.18 ± 1.91 mmol/l en el grupo de G/M, sin diferencias significativas entre los grupos (p = 0.508). Ambos tratamientos fueron semejantes en eficacia en cuanto a la disminución de la GPP: se obtuvo una reducción promedio de 3.53 mmol/l en el grupo de V/M y de 3.72 mmol/l en el grupo de G/M (p = 0.950).

Los niveles séricos promedio de la HbA_1c disminuyeron de 8.01% a 7.07% (1.21% a 0.81%) en el grupo de V/M, y de 8.13% a 7.13% (0.86% a 0.81%) en el grupo de G/M; las reducciones de la concentración de HbA_1c también fueron similares en los 2 grupos (p = 0.855).

En la semana 12 se registraron descensos similares de la HbA_1c en ambos grupos de tratamiento respecto de los valores basales. La concentración se mantuvo estable en el transcurso de las 32 semanas del estudio.

El porcentaje de enfermos que lograron niveles de HbA_1c < 7% al final del ensayo también fue semejante entre los grupos (50.1% y 56% en el grupo V/M y G/M, respectivamente). Los descensos más importantes se observaron en los enfermos con niveles séricos basales más altos.

Al inicio del estudio, la concentración de insulina en ayunas y de péptido C, y los valores del modelo HOMA-beta y HOMA-RI fueron similares en los pacientes asignados a cada uno de los tratamientos; durante el estudio, se registraron cambios semejantes en estos parámetros en ambos grupos.

El peso corporal promedio aumentó significativamente en el grupo de G/M (2.35 ± 1.21 kg) en comparación con el grupo de V/M (0.23 ± 0.69 kg; p < 0.05).

La incidencia global de hipoglucemia fue 10 veces más alta en los enfermos que recibieron G/M que en los tratados con V/M (p < 0.05). La mayoría de los enfermos presentaron eventos de hipoglucemia no grave; un paciente del grupo G/M requirió la asistencia de terceros. No se registró ningún episodio de hipoglucemia grave en los sujetos tratados con V/M.

Los efectos adversos referidos con mayor frecuencia por los pacientes tratados con V/M fueron eventos gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea); 3 pacientes debieron interrumpir el tratamiento por manifestaciones gastrointestinales importantes durante las primeras 4 semanas de terapia.

 

Discusión

Los resultados del presente ensayo indican que el tratamiento combinado con vildagliptina más metformina se asocia con reducciones de los niveles séricos de HbA_1c similares a las logradas con la terapia con glimepirida más vildagliptina. Sin embargo, el primer esquema fue claramente superior en cuanto a la tolerabilidad, ya que no indujo aumento del peso corporal y se asoció con menor riesgo de hipoglucemia. El porcentaje de pacientes que alcanzaron valores de HbA_1c < 7% también fue semejante en los 2 grupos.

El tratamiento con V/M se asoció con 10 veces menos riesgo de hipoglucemia y no indujo eventos de hipoglucemia grave. Al menos 2 trabajos recientes comunicaron una asociación entre la hipoglucemia y la evolución clínica desfavorable. En el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el control estricto de la glucemia no se asoció con beneficios sustanciales respecto de la aparición de eventos cardiovasculares; en cambio, se acompañó de un exceso de mortalidad: 19 de los 41 decesos se atribuyeron a eventos cardiovasculares inesperados, posiblemente debidos a la hipoglucemia.

Asimismo, en el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE), la hipoglucemia grave se asoció con un aumento considerable del riesgo de eventos clínicos adversos. En el transcurso del seguimiento se comprobó un incremento significativo del riesgo de eventos macrovasculares mayores (hazard ratio [HR] = 2.88), eventos microvasculares mayores (HR = 1.81), mortalidad por causas cardiovasculares (HR = 2.68) y mortalidad por cualquier causa (HR = 2.69; p < 0.001 en todos los casos). La información en conjunto sugiere que la hipoglucemia, sea cual fuere el tratamiento involucrado, representa un marcador de vulnerabilidad para los eventos cardiovasculares y la mortalidad. En este escenario, la utilización de fármacos con riesgo bajo de inducir hipoglucemia es sumamente atractiva.

En el presente trabajo, 3 pacientes del grupo V/M interrumpieron antes el protocolo por manifestaciones gastrointestinales, posiblemente atribuidas al tratamiento con metformina, ya que desaparecieron cuando continuaron la monoterapia con vildagliptina. El inicio del tratamiento con dosis bajas de metformina sería un abordaje útil para disminuir la incidencia de estos efectos.

Los inhibidores de la DDP-4 inducen aumentos del GLP-1 endógeno. Los niveles más altos de GLP-1 inhiben los centros de la saciedad en el sistema nervioso central, reducen el apetito y retrasan el vaciamiento gástrico.

En un estudio previo, los inhibidores de la DPP-4 mejoraron el control de la glucemia y la función de las células beta del páncreas en la población asiática; el deterioro precoz de la función pancreática es frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2, especialmente en aquellos de origen asiático. Sin embargo, la respuesta a los inhibidores de la DPP-4 sería más favorable en estos sujetos en comparación con los enfermos caucásicos.

Sin duda, la falta de modificaciones del peso corporal y el riesgo bajo de hipoglucemia representan las principales ventajas del tratamiento con vildagliptina más metformina, dada su eficacia similar a la de la terapia combinada con glimepirida más metformina; la primera podría ser una opción particularmente útil cuando no se logra el control adecuado de la glucemia con la metformina sola.

En conclusión, los resultados del presente estudio confirman que la terapia combinada con vildagliptina más metformina se asocia con una eficacia similar a la obtenida con el tratamiento con glimepirida más metformina en la reducción de los niveles séricos de HbA_1c. Sin embargo, el primer esquema no induce un aumento del peso corporal y se asocia con un riesgo considerablemente más bajo de episodios de hipoglucemia. En conjunto, los hallazgos de seguridad y eficacia sugieren que la combinación de vildagliptina y metformina representa una mejor opción que el tratamiento con glimepirida más metformina para los enfermos con control inadecuado de la glucemia.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología