Eficacia y Seguridad del Tratamiento con Acetato de Ulipristal en Enfermas con Miomas Uterinos Sintomáticos

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Tratamiento con Acetato de Ulipristal en Enfermas con Miomas Uterinos Sintomáticos
• AUTOR : Simon J, Catherino W, Al-Hendy A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ulipristal Acetate For Treatment Of Symptomatic Uterine Leiomyomas
• CITA : Obstetrics and Gynecology 131(3):431-439, Mar 2018
• MICRO : En las mujeres con miomas uterinos sintomáticos, el tratamiento con acetato de ulipristal, en dosis de 5 y 10 mg por día, se tolera bien y es superior al placebo en términos del índice de amenorrea y el tiempo hasta la aparición de amenorrea.

Introducción

En los Estados Unidos, la frecuencia de miomas uterinos (leiomiomas) en las mujeres caucásicas y de raza negra en edad reproductiva es cercana al 70% y al 80%, respectivamente. Alrededor del 25% al 50% de estas mujeres refiere síntomas asociados con los miomas, entre ellos sangrado menstrual excesivo y prolongado, asociados con interferencia importante para la realización de las actividades diarias y con efectos adversos sobre la calidad de vida. A menudo el sangrado es tan importante que motiva cirugía, una estrategia terapéutica que genera costos sustanciales para los sistemas de salud.

El acetato de ulipristal (AU) es un modulador selectivo de los receptores de progesterona que se administra en dosis de 5 a 10 mg por día; el fármaco reduce el sangrado uterino y el tamaño de los miomas. Si bien pueden aparecer cambios histológicos en el endometrio, estas modificaciones revierten espontáneamente luego de interrumpida la terapia.

Los estudios realizados en Europa confirmaron la superioridad del AU, respecto del placebo, como también la no inferioridad del fármaco, respecto de la leuprolida (un agonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas), en términos del control del sangrado y la reducción del tamaño de los tumores; durante la terapia con AU, los niveles de estradiol se mantuvieron en los valores correspondientes a los de la fase folicular media.

La mayoría de los trabajos previos con AU abarcaron mujeres caucásicas; sin embargo, los miomas uterinos son más frecuentes en las de raza negra. Por lo tanto, el presente estudio se diseñó con el objetivo de valorar la eficacia y la seguridad del AU en una cohorte diversa de pacientes, representativa de la población de los Estados Unidos.

Pacientes y métodos

La investigación, en fase III, multicéntrica, aleatorizada, a doble ciego, controlada con placebo y de grupos paralelos se llevó a cabo en 25 centros de los Estados Unidos. Las participantes recibieron, una vez por día, AU en dosis de 5 mg (AU-5), AU en dosis de 10 mg (AU-10) o placebo. El estudio abarcó tres visitas de rastreo, un período de tratamiento de 12 semanas, y un período de seguimiento sin tratamiento con AU, de otras 12 semanas.

Fueron evaluadas pacientes premenopáusicas de 18 a 50 años con miomas uterinos sintomáticos. Fue requisito que las participantes refirieran sangrado uterino anormal (intenso o prolongado) en cuatro o más ciclos menstruales de los seis precedentes, y pérdida de sangre menstrual de 80 ml o más (valorada con el método de la hematina alcalina) en los primeros ocho días de las menstruaciones. Además, las pacientes debían presentar uno o más miomas de cualquier tamaño o localización en la ecografía transvaginal, y útero con tamaño correspondiente a un embarazo de 20 semanas o menos en el examen clínico.

Los criterios principales de valoración fueron el porcentaje de pacientes que presentaron amenorrea durante los últimos 35 días consecutivos del tratamiento, y el tiempo hasta la aparición de amenorrea durante la terapia. Los criterios secundarios de eficacia fueron el porcentaje de pacientes con amenorrea en el día 11 y que no presentaron sangrado durante el tratamiento, y el cambio en los puntajes de la subescala Revised Activities del cuestionario Uterine Fibroid Symptom and Health-Related Quality of Life (UFS QOL), el cual incluye secciones para la valoración de las actividades físicas y sociales. Otros criterios adicionales de eficacia fueron los cambios en el volumen total de los tres miomas de mayor tamaño, desde el inicio hasta la primera menstruación, luego de finalizado el tratamiento, y el porcentaje de pacientes que presentaron control del sangrado, es decir ausencia de días con sangrado intenso y ocho días o menos con sangrado en el transcurso de los últimos 56 días de tratamiento. Las pacientes completaron planillas electrónicas para la valoración diaria del sangrado uterino.

En términos de la seguridad, se tuvieron en cuenta los efectos adversos, el espesor endometrial valorado con ecografía transvaginal (en los días 10 a 18 del ciclo), los hallazgos en las biopsias de endometrio, los parámetros de laboratorio y los signos vitales. Se tomaron muestras endometriales para estudio anatomopatológico en el momento del rastreo, y entre los días 10 y 18 del primer ciclo menstrual luego de finalizado el tratamiento y al final de las 12 semanas de seguimiento, libre de terapia. En las muestras se analizaron específicamente los cambios inducidos por los moduladores selectivos de los receptores de progesterona.

Los criterios de eficacia se evaluaron en la población con intención de tratamiento (PIT), integrada por todas las enfermas asignadas a terapia. Las variables dicotómicas se analizaron con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel. El tiempo hasta la amenorrea se analizó con pruebas de orden logarítmico; para otras variables se utilizaron análisis de covarianza.

Resultados

La PIT estuvo integrada por 157 de las 612 pacientes evaluadas inicialmente que recibieron una dosis o más de medicación, en la fase del estudio a doble ciego (población para el análisis de la seguridad). Un total de 148 y 133 enfermas completaron el tratamiento y el seguimiento, respectivamente. Ninguna paciente interrumpió el protocolo por falta de eficacia. El índice promedio de adhesión al tratamiento fue de 94% a 96%, mientras que el índice promedio de adhesión para el registro sintomático electrónico fue de 89% a 91% durante el período de tratamiento, y de 83% a 90% durante el período de seguimiento.

Los tres grupos de pacientes presentaron características demográficas y clínicas basales similares. Los índices de amenorrea en los últimos 35 días de tratamiento fueron significativamente más altos en los grupos de AU (47.2%; intervalo de confianza del 97.5% [IC 97.5%]: 31.6 a 63.2% en el grupo AU-5; y 58.3%, IC 97.5%: 41.2 a 74.1%, en el grupo AU-10), en comparación con el grupo placebo (1.8%; IC 97.5%: 0.0 a 10.9; p < 0.001 en los dos casos). La mayoría de las enfermas con amenorrea la presentó en el transcurso de los primeros diez días que siguieron al inicio del tratamiento con AU (p < 0.001) en ambas dosis, en comparación con el placebo.

Los criterios secundarios de valoración y los parámetros adicionales de eficacia para el sangrado también favorecieron el tratamiento con AU, respecto del placebo. Un porcentaje significativamente más importante de pacientes de los grupos activos presentó amenorrea en el día 11 y ausencia de sangrado durante el estudio (43.4% en el grupo de AU-5 y 58.3% en el grupo de AU-10, respecto de 0% en el grupo placebo; p < 0.001 en los dos casos). El control del sangrado también fue más frecuente en los grupos de AU-5 y AU-10 (58.7% y 81.6%, respectivamente, respecto de 1.9% en el grupo placebo; p < 0.001 en los dos casos).

Las mejoras en el UFS-QOL (Revised Activities, Health-Related Quality of Life [HRQOL] y Symptom Severity) fueron significativamente más importantes en el grupo de AU-5 y AU-10, respecto del grupo placebo (p < 0.001 en ambos casos). Los puntajes de todas las subescalas del HRQOL mejoraron más con el AU en dosis de 5 y 10 mg, en comparación con el placebo (p < 0.01 para ambas comparaciones).

En el grupo control se registró un aumento del volumen de los miomas del 7.2%, en comparación con una reducción del 9.6% (p = 0.218) en el grupo de AU-5 y de 16.3% (p = 0.086) en el grupo de AU-10, al final de la fase de tratamiento. Al final de la etapa de seguimiento, el volumen de los miomas aumentó en 5.7% en el grupo placebo, y disminuyó en 2.3% en el grupo de AU-5 y en 17.4% en el grupo de AU-10 (p = 0.605 y p = 0.124, respectivamente).

Ninguna paciente interrumpió el tratamiento con AU por efectos adversos, un fenómeno que se produjo en una integrante del grupo placebo (por diabetes). Se registraron efectos adversos graves durante el tratamiento en tres enfermas y durante la fase de seguimiento sin terapia en una paciente; sin embargo, ninguno de ellos se consideró relacionado con el tratamiento.

El 28.6%, el 43.4% y el 54.2% de las pacientes de los grupos placebo, AU-5 y AU-10, respectivamente, refirieron efectos adversos emergentes durante el tratamiento (EAET), la mayoría de ellos de intensidad leve a moderada y no relacionados con el estudio. Los EAET más comunes, referidos por el 5% o más de las pacientes tratadas con AU en ambas dosis, fueron los sofocos, el aumento de los niveles séricos de creatina fosfoquinasa (CPK) y la hipertensión arterial. Durante la fase de seguimiento no se registró ningún EAET en el 5% o más de las participantes.

Los sofocos fueron leves a moderados, en tanto que los niveles séricos de estradiol permanecieron normales durante las fases de tratamiento y seguimiento. El aumento de la CPK fue, por lo general, leve y estuvo presente al inicio en cuatro de las cinco pacientes; en ningún caso se asoció con eventos cardíacos. Sólo una paciente asignada a AU-10 presentó aumento de la concentración de CPK al final del tratamiento, con resolución espontánea al final de la fase de seguimiento.

Cinco de las seis pacientes con hipertensión arterial presentaron agravamiento de la enfermedad preexistente; en una se registró hipertensión arterial de reciente aparición durante los 12 meses de seguimiento. Ninguno de los casos de hipertensión arterial se consideró relacionado con el tratamiento.

Ninguna paciente presentó cambios malignos en las biopsias de endometrio; sólo en un caso se observó hiperplasia sin cambios atípicos al final del tratamiento con AU en dosis de 10 mg; el trastorno remitió sin terapia específica hacia el final de la fase de seguimiento.

El porcentaje de cambios endometriales asociados con los moduladores selectivos de los receptores de progesterona fue similar en los tres grupos, al inicio y al final de la fase de tratamiento: 28.3% y 26.2% en el grupo de AU-5, 22.9% y 29.7% en el grupo de AU-10, y 23.6% y 13.6% en el grupo placebo; los cuales disminuyeron al final de la fase de seguimiento a 19%, 12.1% y 7.1%, respectivamente. No se registraron diferencias significativas en los cambios en el espesor endometrial en los grupos de AU-5, AU-10 y placebo (cambio promedio de los cuadrados mínimos [± EE] de 0.11 ± 0.76 mm, 0.61 ± 0.77 mm y 0.16 ± 0.74 mm, en ese orden).

Se observó mejoría de la anemia en las pacientes tratadas con AU-5 y AU-10. Los niveles de hemoglobina se normalizaron hacia el final del tratamiento en el 50% y 54.2% de las pacientes de los grupos de AU-5 y AU-10, respectivamente, en comparación con sólo 10.3% de las enfermas tratadas con placebo. Con excepción de una enferma, el sangrado menstrual reapareció en la fase de seguimiento, en la mayoría de los casos alrededor de las cuatro semanas. El AU no se asoció con cambios relevantes en los parámetros bioquímicos, incluidos los niveles de ACTH, prolactina y TSH.

Discusión

En el presente estudio con enfermas con miomas uterinos sintomáticos se evaluaron los efectos del tratamiento con AU en una población étnicamente diversa (el 70% aproximadamente era de raza negra), y en su mayoría con obesidad. El AU en ambas dosis fue superior al placebo para controlar el sangrado excesivo; cada dosis del fármaco fue más eficaz que el placebo en términos del porcentaje de pacientes con amenorrea durante los últimos 35 días consecutivos de tratamiento, y del tiempo hasta la amenorrea. El tratamiento también se asoció con mejoras importantes en la calidad de vida.

Los mecanismos involucrados en la reducción del volumen de los miomas en asociación con el tratamiento con AU incluyen la inhibición de la proliferación de las células del leiomioma, la inducción de apoptosis y la facilitación de la degradación y reorganización de la matriz extracelular.

El tratamiento se toleró bien, no se observaron EAET graves y ninguna enferma interrumpió el protocolo, de manera prematura, por efectos adversos. El agravamiento de la hipertensión arterial y el incremento de los niveles de CPK han sido referidos en otros estudios con AU. En los estudios anatomopatológicos no se observaron cambios endometriales atípicos o malignos; todas las modificaciones fueron benignas, transitorias y no motivaron tratamientos específicos.

La histerectomía sigue siendo la opción terapéutica preferida para el tratamiento de las pacientes con miomas uterinos sintomáticos. No obstante, este abordaje no es apto en las mujeres que desean concebir; tampoco se conocen bien los efectos de la histerectomía sobre la salud a largo plazo. La leuprolida representa una opción para la mejoría de la anemia antes de la cirugía, pero su uso prolongado no es posible por los efectos adversos asociados con la reducción de los niveles de estrógenos. La información en conjunto sugiere que el AU es una estrategia eficaz y segura para el tratamiento del sangrado uterino anormal en las pacientes con miomas uterinos sintomáticos, y especialmente en las enfermas que desean preservar la fertilidad.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología