Eficacia y Seguridad del Tratamiento con Armodafinilo en la Somnolencia Excesiva

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Tratamiento con Armodafinilo en la Somnolencia Excesiva
• AUTOR : Black J, Hull S, Harsh J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Long-Term Tolerability and Efficacy of Armodafinil in Patients with Excessive Sleepiness Associated with Treated Obstructive Sleep Apnea, Shift Work Disorder, or Narcolepsy: An Open-Label Extension Study
• CITA : Journal of Clinical Sleep Medicine 6(5):458-466, Oct 2010
• MICRO : El armodafinilo es eficaz y bien tolerado a largo plazo en el tratamiento de la somnolencia excesiva asociada con apnea obstructiva del sueño, trastorno de sueño por turnos de trabajo y narcolepsia, ya que aumenta el estado de vigilia, disminuye la fatiga y mejora el estado clínico. Los efectos adversos frecuentes son leves o moderados.

Introducción 

El armodafinilo es un isómero de larga duración del modafinilo que se utiliza en el tratamiento de la somnolencia excesiva, característica del trastorno de sueño por turnos de trabajo (TSTT), la apnea obstructiva del sueño (AOS) y la narcolepsia. Este agente alcanza mayores concentraciones plasmáticas que el modafinilo y, luego de la administración durante 12 semanas, los pacientes experimentan el aumento significativo del estado de vigilia, respecto de un grupo placebo. Este efecto es fundamental, ya que los pacientes que presentan TSTT, AOS o narcolepsia son propensos a tener accidentes laborales y de tránsito, menor desempeño en el trabajo y alteraciones psicológicas, atencionales y en la ejecución de las actividades de la vida diaria. En estos cuadros clínicos, el paciente no mantiene el estado de alerta y vigilia. La AOS se trata con la aplicación de presión positiva continua en la vía aérea (CPAP [continuous positive airway pressure]). Si bien esta estrategia terapéutica logra promover los estados de alerta y vigilia, en muchos casos persiste la somnolencia excesiva, según la prueba de latencias múltiples de sueño (MSLT [multiple sleep latency test]).

El objetivo del presente trabajo fue evaluar la eficacia y los efectos adversos del armodafinilo, administrado por períodos prolongados, en pacientes con TSTT, AOS o narcolepsia. 

Métodos 

La población en estudio tuvo una edad comprendida entre los 18 y los 65 años, con somnolencia excesiva asociada con TSTT, AOS y narcolepsia, según el criterio diagnóstico de la Clasificación Internacional de Enfermedades. Fueron incluidos en el estudio los pacientes con AOS y valores de 10 puntos o más en la Epworth Sleepiness Scale (ESS) o con TSTT/narcolepsia y tiempo para conciliar el sueño de 6 minutos o menos en la MSLT. Los pacientes habían participado en forma previa en un estudio a doble ciego y controlado con placebo que evaluó la eficacia del armodafinilo durante 12 semanas. Los pacientes con AOS debían demostrar un uso adecuado de CPAP durante la etapa de tamizaje de 2 semanas. Por su parte, los pacientes que tenían TSTT trabajaban en turnos nocturnos, 5 noches o más por mes, entre las 22 y las 8, por 6 horas o más y 12 horas o menos. La población femenina del estudio debía utilizar métodos anticonceptivos (hormonales y físicos) si estaba en edad fértil, hallarse en el período posmenopáusico por un mínimo de 2 años o presentar esterilidad por procedimientos quirúrgicos.

Fueron excluidos del estudio los pacientes con antecedentes de alcoholismo o consumo de otras drogas, con resultados positivos en las pruebas de orina, o que consumían más de 600 mg de cafeína por día, aquellos que hubieran utilizado fármacos de venta libre por el tratamiento de un cuadro clínico, los 7 días previos al inicio del ensayo, o que recibían fármacos por prescripción médica, incompatibles con la terapia evaluada en el estudio. Tampoco participaron del ensayo los individuos que presentaran cuadros clínicos sin tratamiento eficaz o un trastorno del sueño diferente a los considerados en el análisis.

En este estudio abierto de extensión, la utilización del armodafinilo difirió de acuerdo con la afección evaluada. De esta forma, los pacientes con AOS y narcolepsia atravesaron un período de titulación de dosis hasta alcanzar una dosis diaria máxima de 250 mg (dosis inicial de 50 mg, con incrementos de 50 mg en los días 4, 8 y 10 de tratamiento, administrados al despertar o a las 8). Por su parte, los individuos con TSTT tomaron el fármaco una hora y media antes del comienzo del turno de trabajo, sin sobrepasar las 23, y comenzaron con una dosis inicial de 50 mg, que aumentó 50 mg cada 2 noches hasta llegar a una dosis nocturna máxima de 250 mg. Se realizaron visitas de seguimiento luego de 1, 3, 6, 9 y 12 meses de comenzado el ensayo, y cada 3 meses si se excedía el año de estudio, con un período máximo de 2 años. En estas visitas se determinaron los signos vitales, se realizaron electrocardiogramas y se tomaron muestras para el análisis de la sangre y la orina.

Para establecer la eficacia del tratamiento se aplicaron las escalas Clinical Global Impression of Change (CGI-C), que evalúa el estado clínico del paciente, y el Brief Fatigue Inventory (BFI), para determinar la intensidad de la fatiga y su incidencia en las actividades de la vida diaria.

En el análisis estadístico, el intervalo de confianza considerado fue del 95% (IC 95%).

Resultados 

El 57% de los pacientes completó la totalidad del estudio (420 de 731 individuos en total). Si bien los efectos adversos más frecuentes, como cefaleas (25%), nasofaringitis (17%), insomnio (14%) e infección de las vías aéreas superiores (10%), fueron leves o moderados, en ciertos casos clínicos, la gravedad de los síntomas determinó la interrupción del tratamiento (2% y 1% de los participantes con cefaleas y ansiedad, en forma respectiva). Los efectos adversos graves, como dolor torácico, infarto de miocardio, nefrolitiasis, enfermedad de las arterias coronarias, hemorragia por hemorroides, celulitis, cáncer de próstata e hipertensión, tuvieron baja incidencia (10% [45 de 468], 4% [4 de 108] y 5% [7 de 155] de los pacientes con AOS, TSTT y narcolepsia, en ese orden) y el 90% no estuvo relacionado con el tratamiento o tuvo baja probabilidad de ser provocado por este. Si bien se detectó un aumento > 10% de la presión arterial en el 6% de pacientes (principalmente, en aquellos con AOS), los cambios en la frecuencia cardíaca no revistieron importancia clínica.

El 65% (IC 95%: 60.2-68.9; 295 de 457) y 62% (IC 95%: 54.2-69.8; 93 de 150) de los pacientes que presentaban AOS y narcolepsia, respectivamente, tuvieron una mejora significativa en el estado clínico registrado por la escala CGI-C. Con esta herramienta también se determinó la disminución significativa en la somnolencia excesiva en el 88% (IC 95%: 81.3-93.9; 92 de 105) de los pacientes con TSTT. Estos cambios se observaron luego de un mes de tratamiento y se mantuvieron durante el período de estudio. En concordancia, se produjo el aumento del estado de vigilia, determinado por la disminución (< 10) en el puntaje de la ESS en el 54.8% (249 de 454; reducción de 6.4; IC 95%: -6.90, -5.94) y 31.3% (46 de 147; reducción de 4.3; IC 95%: -5.2, -3.49) de los pacientes con AOS y narcolepsia, respectivamente. Al inicio del ensayo, solo el 0.4% de los sujetos con AOS y el 3.4% de los pacientes con narcolepsia tenían un puntaje < 10. Asimismo, los puntajes obtenidos en el BFI demostraron la disminución del estado de fatiga y la afectación provocada por esta en las actividades de la vida diaria. De esta forma, se observó una reducción de 1.7 (IC 95%: -1.88, -1.43), 2.3 (IC 95%: -2.75, -1.87) y 1.7 (IC 95%: -2.13, -1.57) puntos en los valores promedio de los pacientes con AOS, TSTT y narcolepsia, respectivamente.

Discusión

El armodafinilo fue eficaz y bien tolerado a largo plazo en el tratamiento de la somnolencia excesiva asociada con la AOS, el TSTT y la narcolepsia. El fármaco disminuyó la somnolencia excesiva y la fatiga en todos los pacientes. El efecto beneficioso se observó luego de un mes de tratamiento y persistió en el período estudiado. Además, el armodafinilo mejoró en forma significativa el estado clínico de los pacientes con AOS y narcolepsia. Si bien los efectos adversos detectados fueron leves o moderados, el aumento de la presión arterial se observó principalmente en pacientes con AOS; esto concuerda con lo analizado en estudios previos.

Según los investigadores, los datos obtenidos en el presente estudio pudieron estar sesgados por la subjetividad de los pacientes, ya que el análisis se basó en su percepción de los estados de vigilia y fatiga. Otra de las limitaciones del estudio fue la preselección de pacientes que habían tolerado el tratamiento con armodafinilo en el ensayo a doble ciego, efectuado en forma previa al estudio abierto.

Conclusión

El armodafinilo fue eficaz en lograr el aumento del estado de vigilia y disminuir la fatiga por períodos extensos, de hasta 2 años, en pacientes con AOS, TSTT o narcolepsia, que manifestaban un cuadro de somnolencia excesiva, sin provocar efectos adversos graves. Sin embargo, según los investigadores es importante controlar la presión arterial, porque puede incrementarse principalmente en pacientes que tienen AOS.

Especialidad: Bibliografía - Neurología