Eficacia y Seguridad del Tratamiento con Vorapaxar en la Enfermedad Aterosclerótica

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Tratamiento con Vorapaxar en la Enfermedad Aterosclerótica
• AUTOR : Cheng J, Colucci V, Spinler S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Vorapaxar in Atherosclerotic Disease Management
• CITA : Annals of Pharmacotherapy 49(5): 599-606, May 2015
• MICRO : El vorapaxar está aprobado para ser usado en simultáneo con aspirina y clopidogrel para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes estables con antecedente de infarto agudo de miocardio o con enfermedad arterial periférica. Sin embargo, en cualquier caso, los beneficios deben analizarse en conjunto con el riesgo de hemorragia.

Introducción

Las plaquetas cumplen un papel importante en la reparación vascular; mediante la liberación de sustancias vasoactivas y mediadores trombóticos inducen vasoconstricción y activan la coagulación. Sin embargo, la falta de regulación estricta del proceso se asocia con la formación intravascular de trombos, oclusión vascular e isquemia. La oclusión trombótica de las arterias coronarias es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los Estados Unidos.

La terapia con agentes que inhiben la agregación plaquetaria representa el pilar esencial para evitar la oclusión vascular trombótica; el tratamiento, sin embargo, se asocia con un aumento natural del riesgo de hemorragia. En la actualidad, los inhibidores de la ciclooxigenasa 1 (COX-1), los antagonistas de los receptores P2Y12 y los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa constituyen la terapia estándar para evitar episodios trombóticos arteriales. Diversos estudios confirmaron la utilidad de la terapia dual con aspirina y clopidogrel en el abordaje de los síndromes coronarios agudos (SCA) y en los enfermos que son sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP). En los últimos cinco años se han introducido nuevos antiagregantes plaquetarios con la finalidad de mejorar la evolución de estos pacientes. El prasugrel es una tienopiridina de nueva generación, en tanto que el ticagrelor es el primer antagonista reversible de los receptores P2Y12 para uso oral. Ambos fármacos se asociaron con mejoras en términos de los índices de mortalidad por causas cardiovasculares, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y accidente cerebrovascular (ACV) no fatal en los pacientes con SCA.

A pesar de las ventajas de estos nuevos agentes, el riesgo de nuevas complicaciones isquémicas, en los sujetos con enfermedad coronaria (EC), sigue siendo alto.

El vorapaxar es un antagonista competitivo y selectivo del receptor activado por proteasa de tipo 1 (PAR-1, por su sigla en inglés). El PAR-1 interactúa con la trombina e induce la formación de fibrina y la agregación plaquetaria. El vorapaxar ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos en 2014 para reducir el riesgo de IAM y ACV, la mortalidad por causas cardiovasculares y la necesidad nuevos procedimientos de revascularización coronaria en los pacientes con antecedentes de IAM o con enfermedad arterial periférica (EAP). En el presente artículo, los autores revisan el papel del vorapaxar, un nuevo antiagregante plaquetario, en pacientes con enfermedad aterosclerótica, a partir de los trabajos identificados en Medline y la Current Content Database, hasta 2014.

Farmacología, propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

La trombina es el principal agonista para la activación de las plaquetas. La trombina se une al dominio aminoterminal extracelular similar a la hirudina del PAR-1, induce su fragmentación y unión al receptor de trombina y motiva la activación celular. El vorapaxar es un inhibidor selectivo irreversible del PAR-1 que se expresa en las plaquetas.

Luego de la ingesta, el vorapaxar se absorbe rápidamente y en forma completa. La concentración máxima se observa entre la hora y las dos horas y no es afectada por los alimentos. El fármaco es metabolizado fundamentalmente por el sistema de la citocromo P450 (CYP3A4 y CYP2J2) al metabolito inactivo (M19) y al metabolito activo (M20). Las propiedades farmacocinéticas son similares en los enfermos y los controles. La edad, la etnia, el sexo, el peso corporal y el compromiso hepático y renal moderado no afectan la farmacocinética del vorapaxar. En cambio, el uso de este fármaco no está recomendado en los enfermos con insuficiencia hepática grave. La recuperación de la función de las plaquetas no tiene lugar hasta alrededor de 28 días después de interrumpido el tratamiento; la transfusión de plaquetas y la hemodiálisis no revierten los efectos de la droga. El vorapaxar no afecta las variables farmacocinéticas del prasugrel ni los parámetros de la coagulación (tiempo parcial de tromboplastina activada y tiempo de protrombina).

Trabajos clínicos

Los resultados de dos estudios en fase III avalan el uso del vorapaxar en los pacientes con SCA y en la prevención secundaria de eventos trombóticos.

Estudio TRACER

El Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRACER) fue una investigación aleatorizada, a doble ciego, controlada con placebo y multicéntrica, en la cual el vorapaxar se agregó al tratamiento de base con aspirina, antagonistas de los receptores P2Y12, anticoagulantes y betabloqueantes en casi 13 000 pacientes, asistidos en el transcurso de las primeras 24 horas posteriores al inicio de los síntomas por SCA sin elevación del segmento ST. Los participantes fueron asignados al agregado de placebo o vorapaxar (dosis de carga de 40 mg, seguida de 2.5 mg por día) durante un año como mínimo. La dosis de carga se administró al menos una hora antes de la revascularización. La mediana del seguimiento fue de 502 días. El criterio principal de valoración abarcó la mortalidad cardiovascular, el IAM, el ACV, la isquemia recurrente con necesidad de internación y la necesidad de revascularización coronaria urgente.

Mediante curvas de Kaplan-Meier, la incidencia del criterio principal de valoración a los dos años fue del 19.9% en los pacientes asignados a placebo, en comparación con 18.5% en los sujetos que recibieron vorapaxar (p = 0.07). El principal criterio secundario de valoración a los dos años (parámetro integrado por la mortalidad cardiovascular, el IAM o el ACV) se redujo considerablemente en los pacientes asignados a vorapaxar (14.7% en comparación con 16.4% en el grupo placebo; p = 0.02). La diferencia entre los grupos se atribuyó a la menor frecuencia de IAM (9.6% y 10.8%, respectivamente; p = 0.02).

El criterio de seguridad fue la hemorragia, definida según los sistemas de clasificación del Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) y del Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). Los índices de hemorragia moderada y grave y la frecuencia de hemorragia intracerebral (HIC) fueron significativamente más altos en los enfermos asignados a vorapaxar.

TRA 2P-TIMI 50

Los resultados del Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events-TIMI 50 (TRA 2P-TIMI 50) avalan la utilización del vorapaxar en la prevención secundaria de eventos trombóticos. En el estudio se reclutaron enfermos con IAM y ACV isquémico en las dos semanas a los 12 meses previos, o con EAP. Las dos terceras partes de los participantes tenían antecedentes de IAM, el 18% tenía ACV isquémico y el 14% presentaba EAP. Los enfermos fueron seguidos por una mediana de 30 meses. El criterio principal de valoración fue el parámetro integrado por la mortalidad cardiovascular, el IAM y el ACV.

Después de una mediana de seguimiento de 24 meses, el protocolo fue modificado, de modo que se excluyeron los pacientes con antecedentes de ACV, debido a que en ellos se comprobó un aumento del riesgo de HIC. Para el criterio principal de valoración, los índices estimados de eventos a los tres años en las curvas de Kaplan-Meier fueron del 10.5% en los enfermos que recibieron placebo y del 9.3% en los sujetos asignados a vorapaxar (p < 0.001). También se comprobaron reducciones significativas en el principal criterio secundario de valoración, es decir en la incidencia de mortalidad cardiovascular, IAM, ACV o revascularización urgente (11.2% en el grupo activo, en comparación con 12.4% en el grupo control; p = 0.001). Nuevamente, las diferencias fueron esencialmente atribuibles al menor riesgo de IAM.

La incidencia de hemorragia fue considerablemente más alta en los pacientes asignados a vorapaxar. El índice neto de evolución clínica, integrado por el criterio principal de valoración y de seguridad (hemorragia moderada a grave según los criterios GUSTO), no difirió significativamente entre los grupos: 11.7% en el grupo de vorapaxar y 12.1% en el grupo placebo (p = 0.40).

En un análisis del estudio TRA 2P-TIMI 50, realizado en pacientes con antecedentes de ACV, el criterio principal de eficacia en el transcurso de los tres años no disminuyó significativamente en relación con el tratamiento con vorapaxar (13% y 11.7% en el grupo placebo; p = 0.75). Además, el agregado de vorapaxar a la terapia estándar aumentó el riesgo de HIC en 2.5 veces (2.5%, en comparación con 1% en el grupo placebo; p < 0.001) y casi duplicó el riesgo de sangrado moderado o grave, según los criterios GUSTO (p < 0.001).

El subanálisis con la inclusión de los 3 787 enfermos con EAP, el criterio principal de eficacia a los tres años no difirió sustancialmente entre el grupo de vorapaxar y el grupo placebo (11.3% y 11.9%, respectivamente; p = 0.53). Sin embargo, el agregado de vorapaxar redujo la incidencia de eventos isquémicos de las extremidades, incluso las internaciones por isquemia aguda (2.3%, respecto de 3.9%; p = 0.006) y la necesidad de procedimientos de revascularización periférica (18.4% y 22.2% en el mismo orden; p = 0.017). La frecuencia de hemorragia fue mayor en los enfermos asignados a vorapaxar.

En el subgrupo de pacientes con antecedentes de IAM (67%), la incidencia del criterio principal de eficacia a los tres años fue del 8.1% en el grupo activo y del 9.7% en el grupo placebo (p < 0.0001). El principal criterio secundario de valoración también disminuyó de manera significativa en los pacientes que recibieron vorapaxar (p = 0.001). Nuevamente, la reducción de la incidencia de IAM explicó los efectos observados. El riesgo de hemorragia fue más alto entre los enfermos que recibieron vorapaxar.

Seguridad

En el estudio TRACER, los índices del criterio principal de seguridad, es decir la hemorragia moderada o grave según los criterios GUSTO, aumentó en un 35% respecto del placebo, en tanto que la incidencia de sangrado clínicamente significativo (TIMI) se incrementó en 43%. La frecuencia de HIC fue del 1.1% y 0.2% en los pacientes tratados con vorapaxar y placebo, respectivamente (p < 0.001). La incidencia de sangrado fatal y de eventos hemorrágicos asociados con la cirugía de revascularización coronaria con injerto (CABG, por su sigla en inglés) no aumentó en los enfermos tratados con vorapaxar. Se comprobaron índices más altos de hemorragia moderada o grave, según los criterios GUSTO en los enfermos de menos peso corporal (p para la interacción = 0.03). De manera llamativa, el riesgo no aumentó en los enfermos que no recibían tienopiridinas al momento de la aleatorización.

En forma separada se analizaron las consecuencias de la doble terapia con antiagregantes plaquetarios sobre el riesgo de hemorragia, vinculada con vorapaxar. En el estudio TRACER, alrededor del 87% de los pacientes recibían esta forma de tratamiento, en su mayoría con clopidogrel. Independientemente de los criterios utilizados para definir la hemorragia, la doble terapia con antiagregantes plaquetarios aumentó considerablemente el riesgo de sangrado en los pacientes en quienes se agregó vorapaxar. En comparación con la dosis de aspirina de 100 mg o menos, las dosis de 300 mg o más no se asociaron con mayor riesgo de hemorragia (hazard ratio [HR] ajustado para el sangrado definido con los criterios GUSTO = 1.88, en comparación con 1.63; p para la interacción = 0.954).

Los mismos patrones se observaron en el TRA 2P-TIMI 50. El riesgo de hemorragia moderada o grave (GUSTO) aumentó en un 66% en los enfermos que recibieron vorapaxar; igualmente, el riesgo de hemorragia clínicamente relevante (TIMI) se incrementó en un 46%. La incidencia de HIC fue del 1% en el grupo de vorapaxar y del 0.5% en el grupo placebo (p < 0.001); en los enfermos con antecedentes de ACV, la frecuencia de HIC fue de 2.4% y 0.9%, en el mismo orden (p < 0.001), en comparación con 0.6% y 0.4% en igual orden (p = 0.049) en los pacientes sin historia de ACV. El 58% de los pacientes del TRA 2P-TIMI 50 recibían tratamiento con tienopiridinas y el 94% estaba tratado con aspirina. Se comprobó que la terapia con tienopiridinas no aumentó el riesgo de sangrado moderado a grave (GUSTO); tampoco se encontraron diferencias en este sentido entre los enfermos que recibían dosis bajas (menos de 100 mg diarios), moderadas (100 a 162 mg) o altas (> 162 mg) de aspirina.

En el análisis conjunto de los dos estudios, los efectos adversos que se produjeron en el 2% o más de los enfermos (con una frecuencia al menos 10% más alta respecto del placebo) fueron la anemia, la depresión, los exantemas y las erupciones. El tratamiento con vorapaxar no incrementó el riesgo de proarritmias o de torsades de pointes. La información global sugiere, entonces, que cuando se indica vorapaxar se debe considerar minuciosamente la relación entre los riesgos y los beneficios. En general, los pacientes con antecedentes de ACV, ataque isquémico transitorio o HIC no deberían ser tratados con este fármaco, especialmente si se tiene en cuenta que no se dispone de un agente para la reversión rápida de su efecto.

Interacciones farmacológicas

La administración simultánea de vorapaxar con inhibidores débiles o moderados de la CYP3A4 no se asocia con cambios en el riesgo de hemorragia o en la eficacia; en estos casos, el ajuste de la dosis no parece necesario. Por el contrario, el vorapaxar no debería administrarse concomitantemente con fuertes inhibidores de la CYP3A; los inductores fuertes de la CYP3A deberían evitarse. No se han observado interacciones farmacológicas con la warfarina. El vorapaxar es un inhibidor débil de la glucoproteína P transportadora intestinal; la digoxina es un sustrato principal de este sistema. Aunque se observaron aumentos del área bajo la curva para la digoxina, no ocurrieron modificaciones en la concentración máxima o en el electrocardiograma. El vorapaxar no interactúa con el prasugrel.

Dosis y administración

El tratamiento con vorapaxar está aprobado para la reducción de eventos cardiovasculares trombóticos en los enfermos con antecedentes de IAM o con EAP. Los comprimidos de sulfato de vorapaxar librean alrededor de 2.08 mg del principio activo. La dosis recomendada es de un comprimido por día, en ayunas o con la ingesta de alimentos. El vorapaxar está aprobado para ser usado de manera concomitante con aspirina o clopidogrel.

En los pacientes con insuficiencia renal y en los enfermos con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis no debe ser ajustada; en cambio, el fármaco no debe utilizarse en los pacientes con daño hepático importante, por el mayor riesgo de sangrado.

Situación actual. Conclusiones

Los estudios señalados confirmaron que el vorapaxar reduce el riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares o eventos isquémicos (IAM o ACV) en los pacientes con aterosclerosis estable, tratados con la terapia convencional. El tratamiento con vorapaxar debe comenzar al menos dos semanas después del IAM.

En los pacientes con IAM sin elevación del segmento ST, el vorapaxar no reduce significativamente el parámetro combinado de análisis, integrado por la mortalidad por causas cardiovasculares, el IAM, el ACV, la isquemia recurrente y la necesidad de revascularización coronaria de urgencia. Por el contrario, en el contexto de la prevención secundaria, el vorapaxar reduce considerablemente el criterio combinado de valoración. El tratamiento, sin embargo, aumenta considerablemente el riesgo de hemorragia. En conclusión, el vorapaxar está aprobado para ser usado en simultáneo con aspirina y clopidogrel para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes estables con antecedente de infarto agudo de miocardio o con enfermedad arterial periférica.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología