Eficacia y Seguridad del Treprostinil en la Hipertensión Arterial Pulmonar

• TITULO : Eficacia y Seguridad del Treprostinil en la Hipertensión Arterial Pulmonar
• AUTOR : Buckley M, Berry A, Librodo P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Utility of Treprostinil in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: An Evidence-Based Review
• CITA : Core Evidence (9): 71-80 2014
• MICRO : Si bien el epoprostenol representa el tratamiento de primera línea para los pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave, el treprostinil puede ser una alternativa útil en estos enfermos, especialmente por su vida media prolongada y la estabilidad a temperatura ambiente.

Introducción

A pesar de la introducción de diversos fármacos, la hipertensión arterial pulmonar (HAP) sigue siendo una enfermedad progresiva e incurable. La incidencia anual de HAP es de uno a dos casos por cada millón de personas; entre los pacientes con esclerodermia, los índices son aun más altos. La disnea, la fatiga, la debilidad y el escaso rendimiento para la actividad física son los síntomas característicos de la HAP, en tanto que las variables hemodinámicas, la capacidad para el ejercicio y la clase funcional, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de la New York Heart Association (NYHA) son marcadores pronósticos. La insuficiencia cardíaca derecha suele ser la causa de mortalidad; el índice estimado de supervivencia es de 2.8 años, pero mejora con el tratamiento apropiado.

La HAP se define en presencia de una presión media en la arteria pulmonar (PMAP) de más de 25 mm Hg en reposo. Según la OMS, la HAP se clasifica en cinco grupos: HAP; hipertensión pulmonar (HP) asociada con enfermedad cardíaca derecha; HP secundaria a enfermedades pulmonares o hipoxia; HP crónica tromboembólica e HP de otras etiologías.

La mayor producción de endotelina-1 (ET-1) y la menor síntesis de prostaglandina I2 (PGI2) y óxido nítrico son algunos de los mecanismos involucrados en la fisiopatogenia de la HAP, mediante la disfunción endotelial y la destrucción progresiva de la vasculatura pulmonar, características de la enfermedad.

Los principales objetivos del tratamiento de la HAP consisten en el alivio de los síntomas, la mejora de la calidad de vida y la prolongación de la supervivencia. La distancia de caminata en 6 minutos (DC6M), la prueba de ejercicio cardiopulmonar, las variables hemodinámicas cardiopulmonares y la supervivencia son algunas de las mediciones que permiten conocer la respuesta al tratamiento.

El epoprostenol es una prostaciclina que mejora la capacidad para el ejercicio, el rendimiento físico, las variables hemodinámicas y la supervivencia. El treprostinil y el iloprost son otras prostaciclinas eficaces en estos enfermos. Los antagonistas de los receptores de endotelina –bosentano y ambrisentán, entre otros– mejoran la capacidad para el ejercicio, en tanto que los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) 5, como el sildenafil, el tadalafilo y el vardenafilo, mejoran el rendimiento físico y las mediciones hemodinámicas. Según las recomendaciones delAmerican College of Cardiology y de la European Respiratory Society, el treprostinil, por día subcutánea (sc), intravenosa (iv) o inhalatoria, está indicado en los pacientes con HAP de clase IV de la OMS (nivel de evidencia IIa-C). El treprostinil por vía subcutánea e inhalatoria es una opción terapéutica para los pacientes con clase funcional III (nivel de evidencia I-B), mientras que el nivel de recomendación para el treprostinil por vía intravenosa es IIa-C. Aunque globalmente, el treprostinil puede ser usado en los pacientes con clase funcional III a IV, el epoprostenol por vía intravenosa representa el tratamiento de primera línea para los enfermos con HAP de clase IV.

Se ha comprobado que el treprostinil es eficaz y seguro en distintos subgrupos de pacientes con HAP, incluso en los enfermos con HAP secundaria a esclerodermia. El objetivo de la presente revisión fue determinar la utilidad clínica de la infusión continua de treprostinil y de los nuevos preparados de treprostinil para uso por vía oral e inhalatoria, en los pacientes con HAP.

Treprostinil

El treprostinil es un análogo de las prostaciclinas con acción vasodilatadora y antiagregante plaquetaria; actualmente se comercializa para uso intravenoso y subcutáneo, en comprimidos de liberación prolongada y en solución para inhalación. La solución para inyección es estable a temperatura ambiente; el treprostinil por vía oral se utiliza en dosis de 0.125, 0.25, 1 y 2.5 mg, dos veces por día. La dosis recomendada por vía inhalatoria es de 18 µg, cuatro veces por día.

Debido a que el treprostinil es metabolizado por el sistema enzimático hepático, la depuración puede reducirse hasta en un 80% en los pacientes con insuficiencia hepática. La biodisponibilidad del treprostinil por vía intravenosa y subcutánea es del 100%, en comparación con el 18% cuando se lo administra por vía oral. La concentración plasmática en estado de equilibrio se logra en el transcurso de unas 10 horas de infusión continua, en dosis de 1.25 ng/kg/minuto a 22 ng/kg/minuto. Los niveles plasmáticos se asocian linealmente con la dosis. La vida media luego de la administración de treprostinil por vía subcutánea e intravenosa es de 2 a 4 horas, de modo que las interrupciones de las dosis no ponen en peligro la vida del enfermo. El 79% del treprostinil se excreta sin cambios (4%) o en forma de metabolitos (64%). Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la warfarina no se comprometen cuando ésta es usada en simultáneo con treprostinil. La disponibilidad de las distintas formas de administración de treprostinil depende de las regiones geográficas.

Eficacia clínica y seguridad

Terapia breve con treprostinil por vías subcutánea e intravenosa

En el primer estudio aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo se analizó la eficacia del treprostinil en infusión continua por vía subcutánea, en pacientes con HAP de diversa etiología. Los enfermos con HAP de clases II a IV recibieron terapia óptima durante un mes, antes de la asignación a treprostinil. Luego de 12 semanas de tratamiento, la DC6M aumentó en una mediana de 10 m, en tanto que se mantuvo sin cambios en el grupo placebo. El Dyspnea-Fatigue Rating mejoró sustancialmente en los enfermos del grupo activo, respecto del grupo control (p = 0.0001). El treprostinil también mejoró la presión media en la aurícula derecha, la PMAP, el índice cardíaco y la saturación de oxígeno en sangre venosa mixta. En el subgrupo de enfermos con HAP secundaria a enfermedades del tejido conectivo, la mediana de la DC6M, corregida según los registros en el grupo placebo, a las 12 semanas fue de 25 m (p = 0.055). La mejoría en la capacidad para el ejercicio pareció relacionarse con la dosis. No se observaron diferencias importantes en el Borg Dyspnea Score entre los enfermos asignados a treprostinil y placebo. Si bien el índice cardíaco mejoró considerablemente en los enfermos asignados a treprostinil, respecto de los sujetos del grupo placebo, la mejoría observada no sería clínicamente relevante. El índice de resistencia vascular pulmonar disminuyó considerablemente en los pacientes tratados con treprostinil; la PMAP no se modificó.

En un estudio abierto, el treprostinil por vía intravenosa durante 12 semanas se asoció con mejoras importantes en la DC6M, respecto de los valores basales. El 30% de los enfermos en clase funcional III mejoraron a clase II, luego de 12 semanas de tratamiento con treprostinil. El fármaco también se asoció con mejoría importante de las variables hemodinámicas cardiopulmonares.

En un estudio multicéntrico, controlado con placebo, se analizó la eficacia de la infusión continua de treprostinil por vía intravenosa; la DC6M mejoró 83 m más en el grupo activo, respecto del grupo control (p = 0.008). El treprostinil tendió a mejorar el Dyspnea-Fatigue Rating, respecto del placebo (p = 0.056). El Borg Dyspnea Score mejoró sustancialmente en los enfermos que recibieron treprostinil (p = 0.0089). Más del 50% de estos pacientes presentó, en la semana 12 de terapia, mejoras en la clase funcional de la NYHA. Los hallazgos en conjunto confirman que la infusión continua de treprostinil por vía subcutánea o intravenosa representa una opción terapéutica eficaz para los pacientes con HAP. Los beneficios en los enfermos con HAP secundaria a enfermedades del tejido conectivo, sin embargo, serían inferiores.

Terapia prolongada con treprostinil por vía subcutánea e intravenosa

Dos estudios retrospectivos, multicéntricos y no controlados evaluaron la eficacia del treprostinil por períodos prolongados en enfermos con HAP, sin respuesta favorable a la terapia con dosis altas de antagonistas de los canales de calcio, o con HP crónica tromboembólica no quirúrgica. El treprostinil se inició en dosis de 1.25 a 4 ng/kg/minuto; la dosis se incrementó progresivamente a 20 ng/kg/min a los tres meses. Los aumentos posteriores se regularon según la sintomatología. La dosis promedio de treprostinil fue de 26.2 ng/kg/minuto al año, de 31.9 ng/kg/minuto a los dos años y de 39.8 ng/kg/minuto a los tres años. El tratamiento prolongado se asoció con mejoras importantes en la capacidad para el ejercicio y en el estado funcional. La DC6M promedio aumentó sustancialmente. También se registraron mejoras importantes en la clase funcional de la NYHA; el beneficio persistió al tercer año de terapia. Los índices de supervivencia al año y a los tres y cuatro años de iniciada la terapia con treprostinil fueron del 88.6%, 70.6% y 65.6%, respectivamente. El 82% de los enfermos presentaron dolor en el sitio de aplicación de treprostinil; sin embargo, sólo el 4.9% de los pacientes abandonaron el protocolo por este efecto secundario. El índice total de abandonos del protocolo por efectos adversos fue del 10.6%.

En un estudio se determinó la eficacia del treprostinil por vía subcutánea sobre la supervivencia a los cuatro años, en pacientes con HAP de diversa etiología. La dosis promedio de treprostinil a los tres y cuatro años fue de 42 ng/kg/minuto. Los índices de supervivencia al año y a los dos, tres y cuatro años fueron del 87%, 78%, 71% y 68%, respectivamente. Los índices de supervivencia a los cuatro años fueron más altos en los enfermos con clase funcional II de la NYHA (74%), en comparación con 70% en los pacientes con clase funcional III. En los pacientes con HAP de clase IV, la supervivencia a los tres años fue del 52%.

Aproximadamente el 7% de los enfermos presentaron efectos adversos graves, como infecciones y dolor en el sitio de la aplicación, hipotensión arterial y disnea.

Los resultados de los dos estudios confirman los beneficios de la terapia prolongada con treprostinil sobre la capacidad para el ejercicio, la clase funcional y la supervivencia.

Terapia oral

En el estudio FREEDOM-C2, realizado con pacientes tratados con dosis estables de PDE-5 por vía oral o antagonistas de los receptores de la endotelina, 310 enfermos fueron asignados al agregado de 0.25 mg dos veces por día de treprostinil por vía oral, con aumentos graduales de la dosis cada tres días. El 73% de los pacientes tenían HAP de clase III. Al igual que en el FREEDOM-M, los efectos adversos más frecuentes asociados con esta forma de terapia con treprostinil fueron las cefaleas, las náuseas, el enrojecimiento facial, la diarrea, los vómitos y el dolor mandibular. El tratamiento no fue eficaz, en términos del criterio principal de valoración, es decir la mejoría de la DC6M en la semana 16, respecto del placebo. Sin embargo, la terapia se mantuvo durante un período breve, de modo que la dosis media fue de sólo 3.1 mg dos veces por día, 25% o menos de la dosis blanco, de 16 mg dos veces por día. En el FREEDOM-M, en el cual se incluyeron 349 enfermos con clase funcional II (36%) o III (61%) se produjeron índices altos de interrupciones prematuras por efectos adversos. Los hallazgos en conjunto sugieren que el treprostinil por vía oral no se asocia con beneficios sustanciales a largo plazo.

Treprostinil por vía inhalatoria

En el Clinical Investigation into Inhaled Treprostinil Sodium in Patients with Severe Pulmonary Arterial Hypertension (TRIUMPH I) se analizó la eficacia del treprostinil por vía inhalatoria, en pacientes tratados con bosentano o sildenafilo durante 12 semanas. El treprostinil se indicó en dosis iniciales de 18 µg, con incrementos graduales hasta 54 µg cuatro veces por día. El tratamiento mejoró significativamente la DC6M, respecto del placebo. En la fase abierta de extensión de dos años se confirmó que los cambios favorables en la DC6M pueden ser sostenidos; los resultados sugirieron, también, que la terapia temprana con treprostinil sería más eficaz, en comparación con el comienzo tardío. Los efectos adversos más frecuentes fueron la tos, las cefaleas y el enrojecimiento.

Terapia combinada

En diversos estudios se analizó el agregado de antagonistas de los receptores de la endotelina o de inhibidores de la PDE-5 al tratamiento de base con treprostinil.

En ocho enfermos, la terapia combinada durante 12 semanas con sildenafilo, 50 mg tres veces por día, y treprostinil prolongó el tiempo en la prueba de ejercicio. Tres pacientes con clase funcional III al inicio mejoraron a HAP de clase II.

En una investigación abierta en pacientes con HAP grave y en enfermos con disfunción del ventrículo derecho se agregó sildenafil por vía oral en dosis de 50 mg tres veces por día al tratamiento de base con análogos de prostaciclinas. El tratamiento combinado se asoció con mejoras significativas de la DC6M al año y a los dos años. Por el momento, sin embargo, es difícil saber si los beneficios observados fueron atribuibles al agregado de sildenafil o al aumento de la dosis de los análogos de prostaciclina. En otro estudio, el agregado de bosentano se asoció con mejoras de la DC6M; el tratamiento combinado se toleró bien.

Seguridad y tolerabilidad

Las náuseas, las cefaleas, la diarrea, el enrojecimiento facial, el dolor mandibular y el dolor en el sitio de aplicación son los efectos adversos más frecuentes en el contexto del tratamiento con treprostinil. Los efectos adversos graves incluyen el dolor local, la hipotensión ortostática, el síncope y la disnea. En los pacientes con catéteres permanentes, las infecciones también son un efecto adverso común.

En general, la infusión continua de treprostinil se toleró bien; los índices de abandonos prematuros fueron del 5% al 8% en los enfermos tratados con treprostinil por vía intravenosa o subcutánea, pero más altos en los pacientes que recibieron treprostinil por vía oral o inhalatoria.

Conclusión

El tratamiento con treprostinil por vía intravenosa o subcutánea es eficaz y seguro en los pacientes con HAP; en general, el fármaco mejora la capacidad para el ejercicio, la clase funcional y los síntomas a corto y largo plazo. La terapia combinada con treprostinil por vía subcutánea y antagonistas de los receptores de endotelina o inhibidores de la PDE-5 se ha asociado con mejoras en la capacidad para el ejercicio y las variables cardiopulmonares hemodinámicas. Si bien el treprostinil por vía inhalatoria mejoró el rendimiento físico y la calidad de vida, no se observaron beneficios importantes en los síntomas, la clase funcional y las variables hemodinámicas cardiopulmonares. La utilidad del treprostinil por vía oral sería muy inferior; sólo se comprobaron efectos favorables cuando el fármaco se utilizó como monoterapia; además, el treprostinil por vía oral se toleró mal.

Especialidad: Cardiología - Neurología