Eficacia y Seguridad del Ustekinumab en la Psoriasis Moderada a Grave

• AUTOR : Tsai TF, Ho JC, Youn JI y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Ustekinumab for the Treatment of Moderate-to-Severe Psoriasis: A Phase III, Randomized, Placebo-Controlled Trial in Taiwanese and Korean Patients (PEARL)
• CITA : Journal of Dermatological Science 63(3):154-163, Sep 2011
• MICRO : Determinan la eficacia y la seguridad del ustekinumab para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave en pacientes taiwaneses y coreanos.

Introducción

Las placas bien delimitadas, eritematosas y descamativas, con una distribución simétrica en cuero cabelludo, tronco y extremidades, son características de la psoriasis, una enfermedad inflamatoria crónica de la piel. Las lesiones ocasionan consecuencias psicológicas muy importantes en los pacientes y deterioro significativo de la calidad de vida. Se estima que entre el 2% y el 3% de la población de todo el mundo presenta psoriasis. Sin embargo, la frecuencia de la enfermedad sería considerablemente más baja en algunas poblaciones, por ejemplo en los sujetos asiáticos, en quienes la prevalencia se estimó en un 0.4%. Aun así, la fisiopatología de la psoriasis es semejante sea cual fuere el origen étnico.

De hecho, al igual que en los pacientes occidentales, en los pacientes de Taiwán y Corea está recomendado el tratamiento con agentes biológicos para reducir los efectos de la terapia sistémica convencional. Sin embargo, algunos trabajos a pequeña escala sugirieron que en la población asiática, la respuesta al alefacept y el efalizumab sería sustancialmente menor, mientras que la respuesta al adalimumab parece ser ligeramente inferior en los sujetos japoneses, en comparación con los pacientes occidentales. Por motivos económicos, este tipo de tratamiento es muy limitado en la población oriental, razón por la cual todavía no se dispone de formación suficiente acerca de la tolerabilidad y la eficacia de estas nuevas modalidades de tratamiento.

El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra la subunidad p40, compartida por la interleuquina (IL) 12 y la IL-23; ambas citoquinas se expresan en forma excesiva en las placas de psoriasis y al menos 2 trabajos sugirieron que las dos participarían en la patogenia de las lesiones en los pacientes con psoriasis. Más aun, tanto en los sujetos asiáticos como en los occidentales, algunos estudios han sugerido una vinculación entre la etiopatogenia de la enfermedad y ciertos polimorfismos en los genes que codifican los integrantes de la vía inflamatoria dependiente de la IL-12/IL-23. Por lo tanto, el ustekinumab (dirigido contra ambas citoquinas) sería especialmente útil para el tratamiento de los pacientes con psoriasis, sea cual fuere su origen étnico. Numerosos trabajos de fase II y III demostraron la utilidad y la seguridad del ustekinumab en los sujetos occidentales con psoriasis; los resultados de las investigaciones mencionadas motivaron la aprobación del fármaco para la terapia de la psoriasis en más de 50 países. Los 2 principales estudios de fase III (PHOENIX 1 y PHOENIX 2) se llevaron a cabo en los EE.UU. y en Europa y sólo incluyeron un número pequeño de pacientes asiáticos. En las investigaciones mencionadas, el ustekinumab se asoció con la misma eficacia y tolerabilidad en los pacientes caucásicos, asiáticos y de raza negra.

El objetivo del estudio PEARL fue evaluar la respuesta terapéutica y el perfil de seguridad a corto plazo del tratamiento con ustekinumab en una población de pacientes de Taiwán y Corea con psoriasis moderada a grave.

Pacientes y métodos

La investigación abarcó pacientes de 20 años o más con psoriasis moderada a grave: puntaje de al menos 12 en el Psoriasis Area and Severity Index (PASI) y compromiso del 10% de la superficie corporal como mínimo. Los pacientes eran candidatos para la terapia sistémica o para la fototerapia. Entre otros criterios, se excluyeron los pacientes tratados con agentes biológicos en los meses previos. Los pacientes con tuberculosis latente (según los resultados de la PPD (purified protein derivative) o de la prueba de interferón) recibieron isoniazida.

El reclutamiento se llevó a cabo entre 2008 y 2010 en 13 centros de Corea y Taiwán. En la aleatorización al tratamiento se consideraron el centro y el peso corporal al inicio del estudio (< 65 kg o > 65 kg). Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir uno de dos tratamientos: ustekinumab por vía subcutánea en dosis de 45 mg en las semanas 0, 4 y 16 y la aplicación de placebo en la semana 12 o placebo en las semanas 0 y 4, seguido de ustekinumab en dosis de 45 mg en las semanas 12 y 16.

La gravedad y la extensión de la psoriasis se determinaron con el PASI, una escala de 0 (ausencia de lesiones) a 72 puntos (psoriasis grave). La mejoría se determinó mediante el porcentaje de cambio del PASI (PASI 50, PASI 75, PASI 90 y PASI 100, que reflejan una mejoría en al menos un 50%, 75%, 90% o 100%, respectivamente). La Physician’s Global Assessment (PGA) permitió evaluar la actividad de la enfermedad en escalas de 0 a 5 puntos. Los pacientes también completaron el Dermatology Life Quality Index (DLQI); el mayor puntaje indica mayor deterioro de la calidad de vida. La eficacia se evaluó hasta la semana 28. Se registraron los efectos adversos, con particular atención a la tuberculosis.

El parámetro principal de análisis fue el porcentaje de pacientes que a las 12 semanas tuvieron mejoría del 75% en el PASI. Las diferencias entre los grupos en la PGA y en el DLQI en la semana 12 fueron las variables secundarias principales de análisis. El criterio principal de valoración también se determinó en subgrupos según las características basales, que incluyeron la edad, la duración de la psoriasis, el PASI, la PGA, la superficie corporal afectada, el DLQI y la presencia de artritis psoriásica. También se consideraron los tratamientos recibidos y la respuesta a la fototerapia, a las terapias sistémicas convencionales y a los agentes biológicos.

Las diferencias en el criterio principal se analizaron con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel, según el peso corporal; los análisis se realizaron en la población por intención de tratar. Los datos categóricos y continuos se compararon con pruebas de χ2 y análisis de covarianza.

Resultados

Un total de 121 pacientes fue asignado a los grupos de estudio; todos los participantes eran de origen asiático (el 49.6% era de China o Taiwán y el 50.4%, de Corea). El 85.1% de los pacientes era de sexo masculino; la edad promedio fue de 40.6 años.

Al inicio, la superficie corporal afectada por la psoriasis fue del 38.8%, el PASI promedio fue de 24.1 y el DLQI promedio, de 15.7 puntos. Según la PGA, el 29.8% de los pacientes tenía psoriasis grave o enfermedad en actividad. La psoriasis llevaba una duración de 12.9 años en promedio y el 14% de los pacientes presentaba artritis psoriásica. Sólo el 5% de los participantes tenía un peso corporal de más de 100 kg; en el 48.8%, el índice de masa corporal fue superior a 25 kg/m2. El 18.2% de los pacientes había recibido con anterioridad agentes biológicos; el 83.5% había sido tratado con fototerapia y el 72.7%, con fármacos sistémicos. El 28.3% de los pacientes de Taiwán en comparación con el 8.2% de los sujetos de Corea había recibido previamente agentes biológicos; en cambio, el porcentaje de sujetos tratados con drogas convencionales por vía sistémica fue similar en los dos grupos (75% y 67.2%, respectivamente). El 37% de los pacientes tenía tuberculosis latente, de manera tal que recibió isoniazida. Las características demográficas, clínicas y de la psoriasis fueron similares en los dos grupos.

A la semana 12, un porcentaje significativamente más alto de pacientes asignados al ustekinumab en dosis de 45 mg logró la respuesta en términos del PASI 75 (67.2% en comparación con un 5% en el grupo control; p < 0.001). A la cuarta semana de terapia con ustekinumab, el 10.3% de los pacientes había alcanzado el PASI 75 en comparación con 0% en el grupo control. Las respuestas PASI 50, PASI 90 y PASI 100 también favorecieron significativamente al grupo de tratamiento activo. La mejoría promedio en el PASI desde el inicio hasta la semana 12 fue del 78.5% entre los pacientes tratados con ustekinumab y del 3.1% entre los asignados a placebo (p < 0.001).

En el grupo de tratamiento activo, el porcentaje de pacientes con respuesta en el PASI 75 continuó en aumento después del período controlado con placebo. La eficacia máxima se constató en la semana 24 (79.3%); la mejoría se mantuvo hasta la semana 28 (72.4%). Los pacientes del grupo control que comenzaron el tratamiento con ustekinumab en la semana 12 tuvieron índices similares de respuesta respecto de los pacientes asignados originalmente al ustekinumab.

En la semana 12, el porcentaje de pacientes con buena respuesta clínica, según la PSA, fue considerablemente mayor en comparación con el grupo placebo (70.5% y 8.3%, respectivamente; p < 0.001). En el 27.9% y el 0% (p < 0.001), en el mismo orden, se observó la «curación» de las lesiones, a juzgar por la valoración del profesional. La mejoría siguió en aumento hasta la semana 28 en el grupo de tratamiento activo. Los pacientes del grupo placebo presentaron respuestas igualmente favorables después de la semana 12 cuando comenzaron el tratamiento con el ustekinumab.

La calidad de vida, valorada con el DLQI, mejoró considerablemente en los pacientes que recibieron ustekinumab; después de las 12 primeras semanas, los pacientes del grupo de tratamiento activo tuvieron una mediana de disminución de -11.0 puntos respecto de 0 punto (p < 0.001) en el grupo control. La mejoría se mantuvo hasta la semana 28; en los sujetos que iniciaron el tratamiento con ustekinumab más tardíamente, la diferencia en el DLQI hacia la semana 28 fue de -9.5.

En la semana 12, el 73.1% y el 62.9% de los pacientes de 70 kg o menos o de más de 70 kg (sobre la base de la mediana de la población de 72 kg), respectivamente, tratados con ustekinumab alcanzó la respuesta esperada (PASI 75). Los porcentajes correspondientes en el grupo control fueron del 7.7% y del 2.9%. En el grupo de tratamiento activo, los índices de respuesta en la semana 28 fueron del 72% y del 72.7% en los sujetos de más de 70 kg y de menos de 70 kg, respectivamente. Se observaron índices similares de respuesta al considerar el PASI 50, el PASI 90 y el PASI 100.

Si bien los índices de respuesta del PASI 75 fueron significativamente mayores en los sujetos asignados al ustekinumab respecto del placebo, las diferencias entre los grupos fueron menores entre los pacientes fumadores (63.6% en el grupo de tratamiento activo y 20% en el grupo control). El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes de Taiwán y de Corea.

El ustekinumab fue bien tolerado; los efectos adversos fueron por lo general de intensidad leve. El 65.6% de los sujetos del grupo de tratamiento activo y el 70% de los pacientes del grupo placebo presentaron al menos un efecto adverso. Las infecciones del tracto respiratorio superior fueron las manifestaciones colaterales más frecuentes en los individuos tratados con ustekinumab y con placebo (11.7% y 11.5%, respectivamente). El 26.7% de los pacientes del grupo control, en comparación con el 8.2% de los pacientes del grupo de tratamiento activo, presentaron prurito. Tres pacientes del grupo control interrumpieron el tratamiento por agravamiento de la enfermedad. El porcentaje de sujetos que presentó al menos una infección fue del 32.8% en el grupo de tratamiento activo y del 23.3% en el grupo control. Sin embargo, la cantidad de pacientes que requirió tratamiento con antibióticos por vía oral o parenteral fue semejante en los dos grupos. Once de los 16 pacientes que presentaron aumento de las transaminasas también habían sido tratados con isoniazida. Sólo uno de ellos debió interrumpir la investigación por toxicidad hepática asociada con la isoniazida.

Entre la semana 12 y la semana 36, el porcentaje de pacientes con infección fue similar al registrado hasta la semana 12. Tres pacientes tratados con placebo y luego con ustekinumab presentaron infecciones graves en comparación con ningún sujeto en el grupo de tratamiento activo. Ningún paciente con tuberculosis latente presentó tuberculosis activa. Las alteraciones bioquímicas no fueron frecuentes y sí similares en los dos grupos. Las reacciones locales fueron de intensidad leve y ningún sujeto presentó anafilaxia o enfermedad del suero. Hacia la semana 36 se detectaron anticuerpos contra el ustekinumab en el 4.4% de los pacientes. El 60% de los sujetos con anticuerpos, en comparación con el 74.5% de los pacientes sin anticuerpos, alcanzó la respuesta clínica, en términos del PASI 75. No obstante, añaden los autores, la presencia de anticuerpos no anticipó la falta de respuesta al tratamiento.

Discusión

El estudio PEARL demostró que en los pacientes de origen asiático con psoriasis moderada a grave, el tratamiento con ustekinumab en dosis de 45 mg por vía subcutánea se asocia con la misma eficacia que se observó en los trabajos en pacientes occidentales. El fármaco se asocia con mejoría significativa de los signos y los síntomas de la enfermedad y de la calidad de vida. En las semanas 4 y 12, el porcentaje de pacientes que presentó un 75% de mejoría de las lesiones fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento activo, respecto del grupo placebo. La eficacia máxima se observó alrededor de la semana 24. Los resultados coinciden con los registrados en los estudios de fase II y III en poblaciones caucásicas.

El mayor porcentaje de hombres coincide con los estudios epidemiológicos en sujetos con psoriasis; además, el 14% refirió antecedentes de artritis psoriásica (todos ellos en pacientes de Taiwán). Igualmente, el porcentaje de pacientes que había sido tratado previamente con agentes biológicos fue 3 veces más alto en los individuos de Taiwán en comparación con los pacientes de Corea (28.3% y 8.2%, respectivamente).

En el presente estudio, el ustekinumab por lo general fue bien tolerado; durante la fase controlada con placebo (semanas 0 a 12), un porcentaje similar de pacientes de cada grupo presentó efectos adversos y una cantidad semejante interrumpió la investigación en forma prematura por efectos colaterales. Durante el seguimiento más prolongado, hasta la semana 36, no se registraron efectos adversos particulares; la única excepción fue el aumento de las enzimas hepáticas, atribuible por lo general al tratamiento simultáneo con isoniazida (el 38% de los participantes del PEARL fue tratado con isoniazina, señalan los expertos). Los datos en conjunto no sugieren que el ustekinumab se asocie con toxicidad hepática grave.

Durante la fase de la investigación controlada con placebo, los índices de infección fueron algo mayores entre los pacientes que recibieron ustekinumab en dosis de 45 mg, respecto de los sujetos asignados a placebo. Sin embargo, la cantidad de pacientes que requirió tratamiento con antibióticos fue similar en los dos grupos.

Un sujeto presentó reactivación asintomática de tuberculosis pulmonar; sin embargo, añaden los autores, el paciente tenía una radiografía inicial con alteraciones, pese a lo cual no recibió la profilaxis indicada. En cambio, ninguno de los 45 pacientes con tuberculosis latente tratados con isoniazida presentó activación de la infección durante el tratamiento con ustekinumab.

El ustekinumab no indujo agravamiento de las lesiones de la psoriasis; no se registraron eventos adversos cardiovasculares ni neoplasias atribuibles a la terapia. La frecuencia de alteraciones bioquímicas fue semejante en ambos grupos; ninguna fue clínicamente relevante. No se observaron cambios desfavorables en el metabolismo de la glucemia.

Las reacciones locales, habitualmente eritema, fueron por lo general leves. Ningún paciente tratado con ustekinumab presentó anafilaxia o enfermedad del suero. En el 4.4% de los pacientes se detectaron anticuerpos contra el ustekinumab hacia la semana 36, momento en el cual la mayoría de los participantes no recibía tratamiento. El porcentaje coincide con los hallazgos de estudios anteriores. La presencia de anticuerpos no afectó la respuesta clínica.

En conclusión, el tratamiento con ustekinumab en los pacientes asiáticos con psoriasis se asocia con la misma eficacia y seguridad, registradas en trabajos anteriores en otras poblaciones, señalan por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología