Eficacia y Seguridad LB80380, un Nuevo Análogo de los Nucleótidos, en la Hepatitis B Crónica Resistente a Lamivudina

• AUTOR : Yuen MF, Han KH, Lai CL y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Antiviral Activity and Safety of LB80380 in Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B Patients with Lamivudine-Resistant Disease
• CITA : Hepatology 51(3):767-776, Mar 2010
• MICRO : El LB80380 en dosis de hasta 240 mg fue seguro, bien tolerado y eficaz para reducir la carga viral en pacientes adultos con hepatitis B crónica resistente a lamivudina durante un período de tratamiento de 12 semanas.

Introducción

La estrategia terapéutica en la hepatitis B crónica (HBC) evolucionó y cambió conceptualmente después de la introducción de los análogos de los nucleósidos/nucleótidos (AN), ya que el objetivo es conseguir la supresión viral prolongada a fin de reducir la tasa de aparición de cirrosis y carcinoma hepatocelular. Sin embargo, la limitación principal del uso de los AN es la aparición de resistencia. Debido a que la lamivudina fue el primer AN disponible (aprobado en 1998) y que se utilizó ampliamente, se estima que la probabilidad de resistencia es de aproximadamente el 76% después de 5 años de tratamiento. La resistencia al adefovir (el segundo AN disponible, aprobado en 2002) se produce en el 20% al 29% de los sujetos luego de 5 años de tratamiento en pacientes sin antecedentes terapéuticos. El adefovir es eficaz en la supresión del virus de la hepatitis B (VHB) resistente a lamivudina, aunque su potencia es moderada con las dosis aprobadas, ya que el tratamiento por 48 semanas se asoció con un nivel de reducción de 4 log en las copias/ml del ADN del HBV y una probabilidad del 53% de normalización de los valores de alanina aminotransferasa (ALT). El VHB resistente a lamivudina es parcialmente refractario a la terapia con entecavir, AN incorporado en 2005, y se requieren dosis altas. Se observa resistencia al entecavir en el 51% de los pacientes con infección resistente a lamivudina después de 5 años de tratamiento. El tenofovir, aprobado en 2008, es altamente eficaz tanto en los enfermos que no recibieron tratamientos previos como en aquellos con resistencia a la lamivudina. Sin embargo, no se dispone de datos a largo plazo sobre la aparición de resistencia.

El LB80380 es un nuevo nucleótido fosfonato acíclico, con estructura química similar al adefovir y al tenofovir. Es una prodroga que se metaboliza a un metabolito activo con efecto antiviral para el VHB luego de la fosforilación intracelular a la forma trifosfato. En un estudio de fase Ib de escalonamiento de dosis en pacientes sin antecedentes terapéuticos, la utilización por 4 semanas de LB80380 en dosis entre 30 a 240 mg/día se asoció con una reducción de 3 a 4.2 log en las copias/ml del ADN del VHB. En estudios in vitro, este agente demostró ser eficaz contra los mutantes virales resistentes a lamivudina, adefovir, entecavir y telbivudina (otro AN aprobado en 2006).

Los autores presentan los resultados de un ensayo de tipo abierto, multicéntrico, de escalonamiento de dosis, que evaluó la actividad antiviral y la seguridad del LB80380 por 12 semanas en pacientes con HBC resistente a lamivudina.

Pacientes y métodos

El diseño del estudio fue de fase II, de tipo abierto, de escalonamiento de dosis. El objetivo fue evaluar la actividad antiviral y la seguridad del LB80380 durante 12 semanas. Se llevó a cabo en 4 centros de Hong Kong y Corea. El período de tratamiento se dividió en dos fases: una inicial, de 4 semanas, durante la cual se evaluó el escalonamiento de dosis, y otra de 8 semanas, correspondiente a un período de extensión. El período de tratamiento continuó con un seguimiento de 24 semanas. Durante la fase inicial de 4 semanas, los participantes recibieron LB80380 junto con 10 mg de lamivudina una vez por día, a fin de minimizar el riesgo de exacerbación de la hepatitis que puede aparecer si se pasa directamente a la monoterapia con LB80380. Se planificaron cinco dosis de LB80380: 30 mg (grupo 1), 60 mg (grupo 2), 90 mg (grupo 3), 150 mg (grupo 4) y 240 mg (grupo 5). Durante las 8 semanas, el LB80380 se administró como monoterapia en la misma dosis inicial, salvo que se produjese toxicidad limitante de la dosis en más de 2 pacientes del grupo durante la fase 1. Luego de las 12 semanas del período de tratamiento, los participantes recibieron adefovir dipivoxil en dosis de 10 mg/día por 24 semanas (período de seguimiento). Este protocolo se aplicó a los grupos 2 a 5, ya que el grupo 1 se reclutó bajo otro protocolo, con una fase 2 de 20 semanas en lugar de 8 semanas (se redujo a 9 a 16 semanas debido al cambio de protocolo).

Los criterios de inclusión fueron: edad entre 18 y 65 años, presencia del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) por al menos 6 meses y del antígeno e (HBeAg) por más de un mes con enfermedad hepática compensada, niveles de ADN del VHB de 1 x 10⁶ copias/ml o más y resistencia a la lamivudina por mutantes del VHB. Todos los participantes habían recibido tratamiento con lamivudina por 6 meses o más.

En cada consulta se evaluó la actividad antiviral y la seguridad, en las semanas 1, 2, 3 y 4 durante la fase 1 y en las semanas 8 y 12 durante la fase 2; posteriormente, en las semanas 16, 20, 24, 28, 32 y 36. La variable de eficacia fueron los niveles séricos de ADN del VHB. E

El criterio principal de valoración fue la media en la reducción de los niveles séricos del ADN del VHB a las 12 semanas en una escala logarítmica (log₁₀); se brindaron los intervalos de confianza del 95% (IC). Los criterios secundarios de valoración fueron la disminución en los niveles séricos de ADN del VHB en log₁₀ a las 4 semanas, el porcentaje de pacientes con seroconversión del HBsAg y del HbeAg (pérdida del antígeno y aparición del anticuerpo) a las 12 semanas y el porcentaje de pacientes con normalización de la ALT a las 12 semanas. La evaluación de la seguridad se realizó según los efectos adversos y los efectos adversos graves, la toxicidad limitante de la dosis, los parámetros de laboratorio, el examen físico y los signos vitales. Los datos de seguridad y tolerabilidad se evaluaron antes del escalonamiento de dosis. Todos los participantes de cada grupo debían completar la fase 1 del período de tratamiento antes de pasar a la próxima dosis planificada.

El análisis se realizó en la población por protocolo y por intención de tratar. La primera incluyó todos los pacientes tratados por al menos 12 semanas con LB80380, con una adhesión terapéutica de por lo menos el 80% y sin violaciones mayores al protocolo (n = 61). La población por intención de tratar comprendió todos los participantes que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio y se contó con información acerca de los valores séricos del ADN del VHB al inicio y en al menos otra visita durante el período de tratamiento de 12 semanas (n = 64). Los análisis demográficos y subsiguientes se realizaron en la población por protocolo. La seguridad se evaluó en todos los enfermos que recibieron al menos una dosis de la medicación en estudio.

 

Resultados

En la semana 12 se produjo una disminución con respecto al inicio en los niveles séricos de ADN del VHB en todos los grupos de dosis en la población por protocolo. La reducción promedio con respecto a los valores iniciales fue de 2.81 (IC: 2.17-3.45), 3.21 (IC: 2.50-3.93), 3.92 (IC: 3.36-4.49), 4.16 (IC: 3.51-4.81) y 4.00 (IC: 3.79-4.21) log₁₀ copias/ml para los cinco grupos de dosis, respectivamente. La magnitud de la reducción en la carga viral con respecto al inicio en la semana 12 dependió de la dosis hasta 150 mg/día. El incremento en las dosis de LB80380 produjo mayores reducciones en los niveles de ADN del VHB. La constante de proporcionalidad de la dosis fue de 1.54 (IC: 0.75-2.33). De este modo, los niveles de ADN del VHB descendieron, en promedio, 1.54 log₁₀ copias/ml por cada unidad de incremento en log10 en la dosis de LB80380; el efecto de proporcionalidad de la dosis sobre el ADN viral fue estadísticamente significativo (p < 0.001). En el 93.4% de los pacientes los niveles de ADN del VHB disminuyeron en 2 log₁₀ copias/ml o más y en el 11.5% de los casos los niveles fueron indetectables a las 12 semanas. El efecto de proporcionalidad de la dosis sobre los niveles de ADN del VHB fue también estadísticamente significativo a las 4 semanas (p = 0.025), con una constante de proporcionalidad de la dosis de 0.65 (IC: 0.09-1.22). En todos los grupos, excepto el 5, el efecto antiviral de las 12 semanas de terapia con LB80380 se mantuvo durante el período de seguimiento de 24 semanas con el tratamiento con adefovir. Trece pacientes presentaron un rebote virológico después del cambio de medicación a adefovir.

Luego de la exclusión de los pacientes del grupo 1, en los cuales no se realizó serología a las 12 semanas, en 7 personas de la población por protocolo (7/48 [14.6%]) se logró la seroconversión del HBeAg a las 12 semanas. No se documentó un efecto dependiente de la dosis del LB80380 sobre la seroconversión del HBeAg. Ninguno de los enfermos perdió el HBsAg a las 12 semanas. Luego de ese período, el 24.6% de los participantes (15/61) en la población por protocolo lograron la normalización de los niveles de ALT; tampoco se halló un efecto dependiente de la dosis.

El 44.6% de los pacientes presentó efectos adversos (29 de 65); la mayoría se produjo en el grupo 1. Ninguno de los 65 efectos adversos se consideró relacionado con la medicación en estudio. La mayoría de los efectos adversos fueron leves (más frecuentemente tos y cefaleas) y no motivaron la interrupción del tratamiento; no hubo reacciones adversas potencialmente mortales.

 

Discusión y conclusión

Comentan los autores que en este estudio se observó un efecto proporcional a la dosis del LB80380, hasta los 150 mg/día, sobre los niveles de ADN del VHB en pacientes con HBC resistente a lamivudina tratados por 12 semanas. Un efecto similar ya había sido demostrado en pacientes sin tratamientos previos, a las 4 semanas, con una dosis igual o superior a 60 mg/día.

La máxima reducción en el ADN del VHB se logró con una dosis de 150 mg/día (grupo 4), con una disminución de 4.16 log en las copias/ml luego de 12 semanas de terapia. La supresión media del ADN viral luego de un año de tratamiento con adefovir y entecavir en pacientes con resistencia a la lamivudina fue de 4 log en las copias/ml y de 5.1 log en las copias/ml, respectivamente. Estos datos indican que puede lograrse una mayor supresión viral con LB80380. Todos los casos de rebote virológico se produjeron después del cambio de medicación a adefovir. La reducción del ADN del VHB lograda con el LB80380 (disminución promedio de 4.16 log en las copias/ml) y tenofovir (disminución promedio de 4.5 log en las copias/ml) parece ser similar. Es necesaria la realización de estudios comparativos para extraer conclusiones definitivas.

No se observó un efecto proporcional a la dosis sobre la seroconversión del HBeAg, del HBsAg y la normalización de la ALT, probablemente debido al escaso número de pacientes que lograron estos hitos en el período de tratamiento.

El LB80380 fue seguro durante el período de tratamiento de 12 semanas y los efectos adversos no se consideraron relacionados con la medicación. El hecho de que la mayoría de los efectos adversos se produjese en el grupo 1 indica que no estarían relacionados con la dosis.

En conclusión, el LB80380 en dosis de hasta 240 mg fue seguro, bien tolerado y eficaz para reducir la carga viral en pacientes adultos con HBC resistente a lamivudina, durante un período de tratamiento de 12 semanas. Estos resultados son promisorios debido a que la supresión viral se logró sólo después de 12 semanas. Es necesaria la realización de más investigaciones para establecer la eficacia y seguridad a largo plazo en el tratamiento de la HBC, tanto en pacientes sin antecedentes terapéuticos como en aquellos con resistencia a lamivudina.

Especialidad: Bibliografía - Infectología