Eficacia y Tolerabilidad de la Agalsidasa Alfa en la Enfermedad de Fabry

• AUTOR : Keating G
• TITULO ORIGINAL : Agalsidase Alfa: A Review of Its Use in the Management of Fabry Disease
• CITA : Biodrugs 26(5):335-354, 2012
• MICRO : La agalsidasa alfa es un tratamiento eficaz y bien tolerado en los pacientes con enfermedad de Fabry.

Introducción

La enfermedad de Fabry es un trastorno genético ligado al cromosoma X, que se asocia con mutaciones en el gen que codifica la enzima lisosomal alfa-galactosidasa, con su consiguiente deficiencia. La deficiencia enzimática provoca un depósito intralisosomal de productos glucoesfingolípidos no degradados, principalmente globotriaosilceramida (Gb3) en tejidos y órganos.

La enfermedad de Fabry es un trastorno raro, cuya prevalencia es de aproximadamente 1 en 40 000 a 1 en 117 000 recién nacidos vivos. Es una enfermedad crónica, progresiva, debilitante, multisistémica, ya que evoluciona hacia la enfermedad renal progresiva y el deterioro de la función cardíaca, accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, síntomas gastrointestinales, síntomas neurológicos (dolor neuropático, disfunción autonómica), dermatológicos, oculares y auditivos. La gravedad del trastorno y la progresión son más variables en las mujeres heterocigotas que en los hombres. La terapia de reemplazo hormonal con agalsidasa alfa y agalsidasa beta demostró ser beneficiosa en pacientes con enfermedad de Fabry. La agalsidasa alfa está disponible en más de 40 países para el tratamiento a largo plazo de la enfermedad de Fabry confirmada.

En esta reseña se analizan las propiedades farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad de la agalsidasa alfa en pacientes con enfermedad de Fabry. Para su realización se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline y Embase de los artículos publicados sobre el tema desde 1996 hasta agosto de 2012. Además, se revisaron las referencias bibliográficas y se contactó a los fabricantes para obtener información sobre datos no publicados. Se prefirieron los ensayos grandes, bien controlados, con metodología estadística apropiada.

Propiedades farmacológicas

La agalsidasa alfa es una proteína glucosilada con residuos de ácido salicílico y manosa-6-fosfato, con un peso molecular de 51 kD, que se produce por ingeniería genética en líneas celulares humanas continuas. La secuencia de aminoácidos de la agalsidasa alfa es idéntica a la de la proteína nativa. La agalsidasa alfa se une a los receptores de manosa-6-fosfato de la superficie celular, con la subsecuente internalización celular y el transporte lisosomal. Dentro de los lisosomas de los tejidos afectados, la agalsidasa alfa cataliza la hidrólisis de Gb3. Hay algunas diferencias entre la agalsidasa alfa y la agalsidasa beta en cuanto a su patrón de glucosilación, la unión al receptor de manosa-6-fosfato y la captación celular mediada por el receptor de manosa-6-fosfato. La administración de agalsidasa alfa reduce la acumulación de Gb3 en diversos tipos celulares como las células endoteliales y parenquimatosas.

Las concentraciones séricas máximas de agalsidasa alfa corresponden con la finalización de la infusión intravenosa. La agalsidasa alfa tiene un perfil de eliminación sérico bifásico luego de una única infusión intravenosa y la eliminación del suero se completa dentro de las 24 horas en la mayoría de los casos. Se observó la ausencia de acumulación sérica del fármaco con las dosis repetidas. En un modelo murino de enfermedad de Fabry, la administración de una dosis intravenosa única de agalsidasa alfa se asoció con inmunotinción específica en el hígado, riñón, corazón, testículos, glándulas suprarrenales, bazo y médula ósea; mientras que no la hubo en el cerebro. Se cree que la depuración sérica de la agalsidasa alfa se debe principalmente a su unión a los receptores de manosa-6-fosfato de la superficie celular, con la internalización celular subsecuente y el transporte a los lisosomas, donde es degradada. La vida media de eliminación de la agalsidasa alfa en los tejidos parece ser más prolongada que en el suero. Las biopsias hepáticas demostraron que entre el 8% y el 32% de la dosis administrada se encontraba en el órgano, 44 horas después de la infusión en pacientes con enfermedad de Fabry que recibieron una única dosis intravenosa de agalsidasa alfa a 0.3-4.7 U/kg. Luego de una dosis única de agalsidasa alfa, el área bajo la curva concentración sérica-tiempo fue significativamente superior y la vida media significativamente más corta en las mujeres que en los varones, tanto en los adultos como en los niños. En los pacientes pediátricos, la agalsidasa alfa mostró un típico perfil de eliminación sérico bifásico. En comparación con los adultos, la media de la depuración sérica de agalsidasa alfa fue significativamente más rápida en los pacientes pediátricos que en los adultos (2.3 contra 3.7 ml/min/kg; p < 0.0001) y, se cree que es debido a una remoción más eficiente de la agalsidasa alfa por los receptores de la manosa-6-fosfato desde el plasma a los lisosomas.

La farmacocinética de la agalsidasa alfa en los pacientes receptores de un trasplante renal y en aquellos sometidos a hemodiálisis fue similar a lo encontrado en sujetos sin enfermedad renal en estadio terminal. En las personas con enfermedad renal terminal se encontró un perfil de eliminación sérico bifásico típico y no se requieren ajustes de dosis en este grupo, incluidos los receptores de trasplante y los pacientes en hemodiálisis. No se realizaron estudios sobre la administración de agalsidasa alfa en pacientes con insuficiencia hepática, aunque no se espera un efecto clínicamente significativo de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética.

La agalsidasa alfa no debe administrarse concomitantemente con las drogas que pueden inhibir la actividad intracelular de alfa galactosidasa como cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina. Es poco probable que la agalsidasa alfa presente interacciones farmacológicas mediadas por las isoenzimas del sistema citocromo P450. En los ensayos clínicos no se encontraron interacciones entre la agalsidasa alfa y las drogas utilizadas comúnmente para el alivio del dolor neuropático, como carbamazepina, fenitoína y gabapentin.

Eficacia terapéutica

La agalsidasa alfa administrada por vía intravenosa en dosis de 0.2 mg/kg en semanas alternas demostró efectos beneficiosos en los varones adultos con enfermedad de Fabry, según los resultados de dos estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados por placebo, de 6 meses de duración (n = 15 y n = 26). En esas investigaciones se encontró una reducción del índice de la masa ventricular izquierda de modo significativo en los pacientes tratados con agalsidasa alfa, en comparación con los que recibieron placebo; aunque no se observaron cambios en el contenido miocárdico de Gb3. Se encontró un alivio significativo en el dolor neuropático en las personas tratadas con agalsidasa alfa en comparación con las que recibieron placebo. Se registró una mejora en la función renal, puesta de manifiesto por una depuración de creatinina más eficiente, pero no en la de inulina, en el grupo tratado con agalsidasa alfa, en comparación con el grupo placebo luego de seis meses de terapia. Las alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral y las respuestas cerebrovasculares se revirtieron con el tratamiento con agalsidasa alfa. En las fases de extensión de estos estudios controlados con placebo, se mantuvo la reducción en la masa del ventrículo izquierdo y también el alivio en el dolor neuropático con la terapia a largo plazo con agalsidasa alfa. Se observó una disminución significativa en la tasa de filtración glomerular estimada luego de 48 meses de tratamiento con agalsidasa alfa, debido principalmente al marcado descenso en este parámetro en cuatro pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 3. En cambio, la función renal permaneció estable en las personas con enfermedad renal crónica en estadios 1 o 2. Después de tres años de seguimiento, se registró una mejoría significativa en la función sudorípara y en la percepción de frío-calor en los pies con el tratamiento con agalsidasa alfa.

No se cuenta con los resultados finales de estudios comparativos entre los efectos de la agalsidasa alfa y la agalsidasa beta en las dosis aprobadas. El único ensayo publicado disponible comparó la agalsidasa alfa en dosis de 0.2 mg/kg en semanas alternas con una dosis diferente de la recomendada de agalsidasa beta (0.2 mg/kg en semanas alternas); mientras que la dosis aprobada es de 1 mg/kg en semanas alternas. Este estudio aleatorizado, de tipo abierto, de 24 semanas de duración, realizado con adultos con enfermedad de Fabry, no demostró diferencias significativas entre ambos tratamientos. Los resultados preliminares de un ensayo en curso, aleatorizado, de tipo abierto, no muestran diferencias entre los pacientes con enfermedad de Fabry tratados con agalsidasa alfa por vía intravenosa a 0.2 mg/kg en semanas alternas y los que recibieron agalsidasa beta por vía intravenosa en las dosis recomendadas de 1 mg/kg en semanas alternas. La estabilidad de la enfermedad se mantuvo luego del cambio de agalsidasa beta a agalsidasa alfa en las dosis aprobadas, con buena tolerabilidad.

El tratamiento con agalsidasa alfa también mostró beneficios en las mujeres y los pacientes pediátricos en los estudios no comparativos y en el Fabry Outcome Survey.

Tolerabilidad

La agalsidasa alfa administrada por vía intravenosa es un tratamiento generalmente bien tolerado en la enfermedad de Fabry, incluso por las mujeres y los niños; así como por los pacientes con enfermedad renal terminal. Los efectos adversos más frecuentes fueron las reacciones a la infusión intravenosa (escalofríos, fiebre, rubicundez, cefaleas, náuseas, fatiga), que se producen menos comúnmente en las mujeres que en los hombres. Además, de las reacciones relacionadas con la infusión intravenosa, la mayoría de los efectos adversos parecen relacionados con la enfermedad de base, más que con la terapia (pérdida auditiva, crisis de dolor abdominal, constipación). El tratamiento a largo plazo con agalsidasa alfa intravenosa también fue bien tolerado. La mayoría de los efectos adversos (accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, infarto de miocardio) reflejan la historia natural de la enfermedad de Fabry y no se atribuyeron al tratamiento.

La agalsidasa alfa no afectó los signos vitales, los parámetros de laboratorio y electrocardiográficos según datos de los estudios no comparativos realizados con mujeres y niños.

En aproximadamente el 24% de los hombres con enfermedad de Fabry tratados con agalsidasa alfa aparecieron anticuerpos IgG. Luego de 12-54 meses de tratamiento, el 17% de los pacientes mantuvieron la positividad de anticuerpos IgG; mientras que se produjo tolerancia inmunológica en el 7% de los individuos, con la desaparición de los anticuerpos con el tiempo. No se detectaron anticuerpos IgE en las personas que recibieron agalsidasa alfa y tampoco en las mujeres bajo este tratamiento en los ensayos no comparativos.

Dosis y administración

La agalsidasa alfa está aprobada en más de 40 países, incluso en los de la Unión Europea y Canadá, para el tratamiento de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry. El tratamiento debe ser supervisado por profesionales con experiencia en enfermedad de Fabry u otros trastornos metabólicos hereditarios. El régimen recomendado de agalsidasa alfa es de 0.2 mg/kg en semanas alternas administrado por infusión intravenosa durante 40 minutos. En los pacientes con reacciones adversas relacionadas con la infusión intravenosa, se recomienda la administración de antihistamínicos y corticoides previamente a la infusión para evitar estos efectos adversos.

Conclusión

La agalsidasa alfa es un tratamiento eficaz y bien tolerado en los pacientes con enfermedad de Fabry.

Ref : PEDIAT.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría