Eficacia y Tolerabilidad de los Nuevos Antiepilépticos: Tratamiento de la Epilepsia Refractaria

• AUTOR : Kanner A, Ashman E, French J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Practice Guideline Update Summary: Efficacy and Tolerability of the New Antiepileptic Drugs II: Treatment-Resistant Epilepsy
• CITA : Neurology 91(2):82-90, Jul 2018
• MICRO : Actualización de las recomendaciones para el tratamiento de la epilepsia refractaria en pacientes pediátricos y adultos, elaboradas por la American Academy of Neurology y por la American Epilepsy Society. Las recomendaciones se basan en el análisis por expertos de estudios controlados que evalúan la efectividad de los nuevos anticonvulsivos.

Introducción y objetivos

La American Academy of Neurology (AAN) y la American Epilepsy Society (AES) publicaron en 2004 las primeras recomendaciones basadas en la evidencia para el tratamiento de la epilepsia refractaria (ER). Estas recomendaciones incluían la descripción de los anticonvulsivos en uso en ese momento (felbamato, gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, zonisamida), de sus mecanismos de acción, de sus propiedades farmacocinéticas y de su toxicidad. Desde la fecha de esa publicación han aparecido nuevos fármacos y nuevas indicaciones para antiepilépticos ya existentes (clobazam, eslicarbazepina, ezogabina, lacosamida, perampanel, pregabalina, rufinamida, vigabatrina), por lo que la AAN y la AES han examinado la información existente para publicar una actualización de las recomendaciones.

El proceso llevado a cabo para la elaboración de estas normas comenzó con la designación de un comité de expertos para examinar la información acumulada. La recolección de datos comenzó con una búsqueda, seguida por un proceso de revisión, ambos mediante una estrategia sistematizada. Las recomendaciones se basaron en estudios de Clase I, de Clase II y de Clase III. En esta parte de las recomendaciones se consideró la ER (epilepsia resistente al tratamiento), la monoterapia en comparación con el tratamiento combinado, los nuevos antiepilépticos, su eficacia y su tolerabilidad. El grado de recomendación se expresó como nivel A (sin cambios en las recomendaciones), nivel B (probable efectividad) y nivel C (posible efectividad).

Adultos con ER de tipo focal. Efectividad de los anticonvulsivos como tratamiento complementario

Pregabalina

Fueron analizados 2 estudios Clase I y 2 estudios Clase II sobre pregabalina de liberación inmediata, y un estudio Clase I sobre pregabalina de liberación retardada. La pregabalina fue significativamente superior al placebo, con más del 50% de tasa de respuesta y mayor porcentaje promedio de disminución de las convulsiones. La respuesta tuvo relación con la dosis administrada (150 mg, 300 mg y 600 mg). Los efectos adversos más comúnmente informados fueron los mareos y la sedación, también relacionados con la dosis.

Los autores señalan que la dosis inicial de pregabalina de liberación inmediata fue mayor que la habitualmente utilizada en la práctica (25 mg a 50 mg). La respuesta terapéutica con la pregabalina de liberación retardada fue inferior a la de la pregabalina de liberación inmediata. Esta última formulación es eficaz como tratamiento complementario en la ER de tipo focal del adulto.

Lacosamida

La lacosamida fue comparada con un placebo en un estudio Clase I y en 2 estudios Clase II. La lacosamida, en dosis entre 400 mg/día y 600 mg/día, mostró tasas de respuesta y de disminución de convulsiones significativamente mayores que el placebo. La dosis de 600 mg/día tuvo mayor reducción de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas (CTCG) secundarias. Los efectos adversos más frecuentes fueron mareos, diplopía, vértigo, náuseas, vómitos, fatiga, ataxia y nistagmo. Las dosis iniciales de lacosamida fueron más altas que las típicamente utilizadas en la práctica clínica.

Los autores concluyen que la lacosamida es probablemente eficaz en la ER de tipo focal del adulto.

Rufinamida

La rufinamida fue comparada con un placebo en 3 estudios Clase I. Se informó que la rufinamida fue superior al placebo en la reducción del número de convulsiones y tuvo una tasa de respuesta > 50%. La menor dosis efectiva fue 400 mg/día. Los efectos adversos más frecuentes fueron mareos, fatiga, náuseas, somnolencia, diplopía, confusión, ataxia y alteraciones de la concentración.

Los autores concluyen que la rufinamida es eficaz como tratamiento complementario para el síndrome de Lennox-Gastaut, aunque los beneficios son modestos.

Ezogabina

La ezogabina fue comparada con un placebo en 3 estudios Clase II. Este fármaco (dosis de 600 mg/día, de 900 mg/día y de 1200 mg/día) fue superior al placebo en el porcentaje de reducción de las convulsiones y en la tasa de respuesta. Los efectos adversos fueron dependientes de la dosis e incluyeron mareos, somnolencia, cefalea y fatiga. La tasa de efectos adversos se correlacionó con la velocidad de ascenso de la dosis terapéutica.

Algunos efectos adversos descritos posteriormente con el uso de ezogabina fueron la coloración azul de la piel y los cambios pigmentarios de la retina. La producción de ezogabina fue suspendida en 2017.

Vigabatrina

La vigabatrina y un placebo fueron evaluados en 2 estudios Clase I. La vigabatrina mostró tasas de respuesta y reducción promedio de convulsiones significativamente mayores que el placebo. La fatiga y la somnolencia fueron los efectos adversos más frecuentes. Un estudio halló retinopatía irreversible asociada con el uso de vigabatrina, por lo que se recomienda el examen oftalmológico cada 3 meses con el uso de este fármaco. Los autores concluyen que la vigabatrina es eficaz como tratamiento complementario en la ER de tipo focal del adulto.

Clobazam

El clobazam y un placebo fueron evaluados en 3 estudios Clase III. Las dosis utilizadas en los estudios oscilaron entre 10 mg/día y 40 mg/día. Los pacientes tratados con clobazam tuvieron reducción del número de convulsiones y una tasa de respuesta significativamente mayor que el grupo placebo. Los efectos adversos incluyeron sedación, mareos, irritabilidad, depresión y desinhibición. Los expertos concluyen que el clobazam es posiblemente eficaz como tratamiento complementario en la ER de tipo focal del adulto.

Perampanel

El perampanel fue comparado con un placebo en 3 estudios Clase I. Se utilizaron dosis de 4 mg/día, 8 mg/día y 12 mg/día. El perampanel fue superior al placebo en la reducción de la frecuencia de convulsiones. Los efectos adversos más comunes incluyeron mareos, ataxia, caídas, cefalea, somnolencia, fatiga, irritabilidad, comportamiento agresivo, depresión, náuseas y aumento de peso. Los expertos concluyen que el perampanel es eficaz como tratamiento complementario de la ER de tipo focal del adulto, pero deben realizarse controles de sseguimiento en relación con cambios conductuales.

Eslicarbazepina

La eslicarbazepina fue comparada con un placebo en 3 estudios, en dosis diarias de 800 mg y 1200 mg. En todos los rabajos, la eslicarbazepina fue significativamente superior al placebo, en forma dependiente de la dosis. Los efectos adversos más frecuentes fueron mareos, cefaleas, diplopía, somnolencia, náuseas, vómitos e incoordinación motora. Los expertos concluyen que la eslicarbazepina es probablemente eficaz en el tratamiento complementario de la ER de tipo focal del adulto.

Oxcarbazepina de liberación prolongada

Un estudio Clase II comparó la oxcarbazepina de liberación prolongada (2400 mg/día) con un placebo. Se encontraron diferencias significativas a favor del fármaco para la tasa de respondedores y para el control de las convulsiones, aunque las tasas correspondientes del grupo placebo fueron llamativamente altas. Los efectos adversos más frecuentes incluyeron mareos, ataxia, vómitos, cefalea, somnolencia, fatiga y diplopía. Los expertos concluyen que la oxcarbazepina de liberación prolongada es posiblemente eficaz para el tratamiento complementario en la ER de tipo focal del adulto.

Topiramato de liberación prolongada

El topiramato de liberación prolongada fue evaluado en un estudio Clase I, en dosis de 200 mg/día. El ensayo halló que el topiramato de liberación prolongada fue superior al placebo en la tasa de respuesta y en la reducción del número de convulsiones. Los efectos colaterales más frecuentes fueron somnolencia, parestesias y pérdida de peso. Los expertos concluyen que el topiramato de liberación prolongada es probablemente eficaz como tratamiento complementario en la ER de tipo focal del adulto.

Las recomendaciones finales para el tratamiento complementario en la ER de tipo focal del adulto establecen que la pregabalina y el perampanel son eficaces para reducir la frecuencia de las convulsiones (nivel A). La lacosamida, la eslicarbazepina y el topiramato de liberación prolongada pueden también ser considerados (nivel B). La vigabatrina y la rufinamida son eficaces para la disminución de las convulsiones (nivel A), pero no se consideran fármacos de elección (retinopatía asociada con la vigabatrina; tasa baja de éxitos con la rufinamida).

Efectividad de los anticonvulsivos como monoterapia

Adultos con ER de tipo focal

Los autores indican que desde la última versión de las recomendaciones (2004), se analizaron estudios sobre el uso como monoterapia del levetiracetam de liberación prolongada (1000 mg/día y 2000 mg/día), de la pregabalina (150 mg/día y 600 mg/día), de la lacosamida (300 mg/día y 400 mg/día) y de la eslicarbazepina (1200 mg/día y 1600 mg/día). La conclusión de los expertos es que la eslicarbazepina es posiblemente eficaz como monofarmacoterapia, mientras que la información es insuficiente para la lacosamida, el levetiracetam de liberación prolongada y la pregabalina.

Adultos y niños con ER generalizada

En las recomendaciones de 2004, solamente el topiramato había mostrado ser eficaz para el control de las CTCG en la ER, en niños y en adultos. Para las recomendaciones actuales se evaluaron los resultados con lamotrigina y con levetiracetam.

Los estudios demostraron efectividad probable para la lamotrigina (nivel B), para la lamotrigina de liberación prolongada (nivel B) y para el levetiracetam (nivel B). El levetiracetam fue eficaz también en los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil y en aquellos con epilepsia juvenil con ausencias. Los autores subrayan que estas recomendaciones no son generalizables a los pacientes con epilepsia generalizada no refractaria.

Adultos y niños con síndrome de Lennox-Gastaut

Las recomendaciones de 2004 indicaban efectividad del felbamato, de la lamotrigina y del topiramato en el síndrome de Lennox-Gastaut. Estas recomendaciones actualizadas incorporan análisis de la efectividad del clobazam y de la rufinamida. Los expertos concluyen que la rufinamida es eficaz como tratamiento complementario del síndrome de Lennox-Gastaut, y que el clobazam es probablemente eficaz.

Niños con ER de tipo focal

En las recomendaciones de 2004 se incluyeron datos sobre gabapentin, lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato, todos considerados eficaces para el tratamiento de la epilepsia focal refractaria en niños. Para la actual recomendación se incorporan datos sobre levetiracetam, oxcarbazepina y zonisamida. La información disponible indica que los datos en adultos son extrapolables a la población pediátrica mayor de 4 años. No hay datos suficientes para evaluar estos anticonvulsivos como monoterapia. Las siguientes son las conclusiones a las que arribaron los expertos: 1) El levetiracetam es probablemente eficaz como tratamiento complementario en niños y en adolescentes, incluidos los niños menores de 4 años (nivel B). 2) La oxcarbazepina es probablemente eficaz como tratamiento complementario en lactantes y en niños con epilepsia focal refractaria (nivel B). 3) La zonisamida es probablemente eficaz en niños y en adolescentes (nivel B).

Conclusiones

Esta es una actualización de las normas de la AAN y de la AES para el tratamiento de la ER en pacientes pediátricos y adultos. Las recomendaciones se basan en el análisis, por parte de un comité de expertos, de los estudios controlados realizados desde el momento de la anterior versión, que analizan la efectividad de los nuevos anticonvulsivos.

Ref : NEURO, SAIKEL, VIMPAT.

Especialidad: Bibliografía - Neurología