Eficacia y Tolerabilidad de un Sistema de Matrices Múltiples de Mesalazina

• TITULO : Eficacia y Tolerabilidad de un Sistema de Matrices Múltiples de Mesalazina
• AUTOR : McCormack P, Robinson D, Perry C
• TITULO ORIGINAL : Delayed-release Multi Matrix System (MMXtm) Mesalazine: in Ulcerative Colitis
• CITA : Drugs 67(17): 2635-2642 2007
• MICRO : El sistema de matrices múltiples de mesalazina vía oral, a dosis de 2.4 o 4.8 gramos una vez por día durante hasta 8 semanas, es eficaz y bien tolerado para la inducción de remisión en adultos con colitis ulcerosa activa leve a moderada.

 

Introducción

La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente la mucosa del colon y se caracteriza por su evolución con períodos de recidiva y remisión. La inflamación generalmente se limita al recto distal o al colon descendente, pero en ocasiones se extiende y compromete todo el colon. Los síntomas característicos del cuadro son dolor abdominal y diarrea sanguinolenta. Se desconoce con precisión la etiología de esta enfermedad, pero se cree que habría factores ambientales y genéticos involucrados; suele afectar a personas de entre 15 y 30 años. Se estima que en Europa Occidental y Estados Unidos cada año se diagnostican 7 casos nuevos cada 100 000 individuos, y la prevalencia en este país es de aproximadamente 200 cada 100 000 personas.

La mesalazina (ácido 5 aminosalicílico [5-ASA], mesalamina) es el fármaco de elección para la primera línea de tratamiento de la colitis ulcerosa leve a moderada. La terapia con la combinación de mesalazina vía oral y rectal parece ser más eficaz que cualquier vía de administración única. La eficacia de la vía oral depende de la adhesión terapéutica, que a su vez está determinada por el número de comprimidos diarios que debe recibir el paciente. Una nueva formulación vía oral de mesalazina de liberación prolongada que incluye tecnología del sistema de matrices múltiples (SMM) fue aprobada recientemente en Estados Unidos para la inducción de remisión en pacientes con colitis ulcerosa activa leve a moderada. Esta formulación contiene 1.2 gramos de mesalazina por comprimido, y puede ser administrada una vez por día, por lo que los individuos ingieren sólo 2 a 4 comprimidos en una única toma para incorporar la dosis recomendada de 2.4 a 4.8 gramos diarios. En la tecnología del SMM, el fármaco está incluido en una matriz lipofílica, lo que retrasa y prolonga la disolución. El comprimido además está recubierto por un polímero que resiste la acción del estómago y evita la liberación inicial del fármaco hasta que el pH circundante sea > 7 (comienza a disolverse en el íleon terminal), y el diseño permite la liberación gradual de 5-ASA y su distribución pareja a lo largo del colon. El objetivo de la presente revisión es resumir las propiedades farmacológicas, la eficacia para inducir la remisión y la tolerabilidad del SMM de mesalazina en adultos con colitis ulcerosa activa leve a moderada.

 

Mecanismo de acción y farmacocinética

La mesalazina parece actuar localmente en la mucosa del colon y reduce la inflamación asociada con la colitis ulcerosa, si bien no se conoce con precisión el mecanismo antiinflamatorio. Se postuló que este fármaco actuaría por inhibición de la síntesis de productos del metabolismo del ácido araquidónico (como leucotrienos y prostaglandinas), protección contra la acción del interferón gamma, reducción de la síntesis de interleuquina 1 y 2 y factor de necrosis tumoral alfa, inhibición del daño mediado por especies reactivas del oxígeno o bien supresión de la activación del factor nuclear kappa B.

En un estudio en fase II, se observó que los comprimidos del SMM de mesalazina pasaban intactos el tracto gastrointestinal superior y se disgregaban en el colon. La concentración plasmática media del fármaco y su principal metabolito dependen de la dosis, y mayores dosis se asociaron con mayor concentración del fármaco en la mucosa, pero no se observó una correlación entre la concentración en estos dos sistemas, ni entre la concentración en estos y la actividad de la enfermedad. Se estima que 21 a 22% del 5-ASA es absorbido a la circulación sistémica cuando se utiliza el SMM durante 14 días en voluntarios sanos, a dosis de 2.4 o 4.8 gramos diarios. Tras su absorción, el 43% del fármaco se une a proteínas plasmáticas y después de 12 horas se observa el máximo de concentración plasmática. La absorción se retrasa, y la concentración plasmática aumenta, cuando se ingiere el fármaco junto con una dieta rica en grasas. Este compuesto es metabolizado por la N-acetiltransferasa en el hígado y la mucosa intestinal, y es excretado en el riñón (8% del 5-ASA se elimina de manera inalterada).

 

Eficacia terapéutica

En cuatro ensayos clínicos se evaluó la eficacia de la mesalazina para la inducción de las remisiones en pacientes > 18 años con colitis ulcerosa, y se comparó el uso del SMM vía oral con los enemas con el fármaco y otras formas de liberación retardada de mesalazina. Los cuatro estudios fueron aleatorizados, de grupos paralelos, a doble ciego, multicéntricos y duraron 8 semanas. Todos los pacientes presentaban enfermedad activa (de aparición reciente o en una recidiva), del lado izquierdo, con gravedad leve a moderada y confirmación histológica. Tanto el tratamiento con el SMM como el uso de mesalazina vía rectal se asociaron con reducción significativa de los puntajes de actividad de la enfermedad tras 4 y 8 semanas, sin diferencias significativas entre ambas vías, y se observó remisión endoscópica en 45% y 37% de los casos, respectivamente, e histológica en 15% y 8% de los pacientes, respectivamente. La adhesión terapéutica fue de 97% y 87.5% en quienes recibieron el fármaco vía oral o rectal, respectivamente.

La comparación de distintas dosis reveló que el uso de 2.4 o 4.8 gramos diarios del SMM de mesalazina era superior al tratamiento con 1.2 gramos diarios en cuanto a varios parámetros de actividad de la enfermedad. La probabilidad de alcanzar la remisión endoscópica y clínica tras 8 semanas de tratamiento en pacientes que recibieron 1.2 gramos del fármaco, 4.8 gramos o bien placebo fue de 34% (odds ratio [OR] 3.5, IC 97.5%: 1.4 a 8.4, p = 0.001), 29% (OR 2.8, IC 95%: 1.3 a 6.1, p = 0.009) y 13%, respectivamente, sin diferencias significativas entre quienes recibieron las dos dosis de mesalazina con el SMM. En otro estudio se comparó este sistema con otra forma de liberación retrasada de 5-ASA, y no se observaron diferencias significativas en cuanto a las tasas de remisión entre el uso de esta última y el placebo (32.6% contra 22.1%, OR 1.7, IC 95%: 0.9 a 3.4, p = 0.124), a diferencia del sistema SMM, a dosis de 2.4 (40.5%, OR 2.4, IC 95%: 1.2 a 4.7, p = 0.01) o 4.8 (41.2%, OR 2.5, IC 97.5%: 1.2 a 5.3, p = 0.007) gramos diarios, en comparación con placebo. El porcentaje de individuos con mejoría clínica (y la media de puntos de reducción en las escalas de gravedad) fue significativamente mayor en los tratados con el fármaco con el SMM en comparación con quienes recibieron placebo, y en los primeros hubo menos casos de fracaso del tratamiento o empeoramiento del cuadro. La mediana del tiempo necesario para que hubiera remisión clínica fue de 43 y 44 días en quienes recibieron el SMM de mesalazina, y en ambos casos este tiempo fue significativamente menor en comparación con el uso de placebo (p = 0.0019).

 

Tolerabilidad y conclusiones

En ensayos clínicos controlados, el SMM de mesalazina fue generalmente bien tolerado, y la gravedad de los efectos adversos fue generalmente leve a moderada. Sólo se observaron 2 casos de efectos adversos graves relacionados con el tratamiento (pancreatitis por hipersensibilidad a la mesalazina) en 434 individuos que recibieron esta terapia. Los efectos adversos más frecuentemente señalados por los pacientes que recibieron el SMM de mesalazina fueron cefaleas y flatulencia.

La dosis recomendada del SMM de mesalazina vía oral para la inducción de remisión en adultos con colitis ulcerosa activa leve a moderada es de 2.4 o 4.8 gramos, una vez por día durante hasta 8 semanas, puesto que demostró ser eficaz y bien tolerado.

 

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología