Eficacia y Tolerabilidad del Dasatinib en la Leucemia Mieloide Crónica y la Leucemia Linfoblástica Aguda con Cromosoma Filadelfia Positivo

• AUTOR : McCormack PL, Keam SJ
• TITULO ORIGINAL : Spotlight on Dasatinib in Chronic Myeloid Leukemia and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia
• CITA : Biodrugs 26(1):61-64, Feb 2012
• MICRO : El dasatinib está aprobado como terapia de primera línea en pacientes con leucemia mieloide crónica de diagnóstico reciente y de segunda línea en pacientes que no respondieron al imatinib; también es útil en pacientes con leucemia linfoblástica aguda, con cromosoma Filadelfia positivo, que no responden o no toleran el imatinib.

Propiedades farmacológicas

El dasatinib es un inhibidor de las tirosinquinasas de segunda generación, no relacionado con el imatinib. Se administra por vía oral e inhibe la actividad de las quinasas oncogénicas BCR-ABL, la familia SRC, el c-KIT, el receptor A de la efrina y el receptor beta del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. La activación de la BCR-ABL quinasa tiene una participación decisiva en la aparición de la leucemia mieloide crónica (LMC). La expresión de esta quinasa es consecuencia de la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) aberrante: translocación t(9;22)(q34;q11). El resultado final es la fusión del gen del receptor tirosinquinasa ABL del cromosoma 9 con el gen BCR, del cromosoma 22. El dasatinib bloquea las señales de activación intracelular inducidas por la quinasa BCR-ABL, asociadas con la mayoría de los efectos oncogénicos necesarios para la progresión del ciclo celular, la inducción de la apoptosis y la proliferación y la adhesión celular. Los estudios in vitro revelaron que el dasatinib es 325 veces más eficaz que el imatinib y 16 veces más eficaz que el nilotinib para inhibir la proliferación de las líneas celulares que expresan el gen BCR-ABL. El sitio de unión del dasatinib parece diferir del de los otros inhibidores de la tirosinquinasa. En los trabajos in vitro en líneas celulares leucémicas Ph+, sensibles o resistentes al imatinib, el dasatinib fue eficaz. Las células que expresan la mutación T315I en el BCR-ABL son la única excepción; estas células no responden a ningún inhibidor disponible de la tirosinquinasa. El dasatinib administrado por vía oral se absorbe rápidamente; la concentración plasmática máxima se observa entre la media hora y las 3 horas posteriores. La exposición no es afectada por los alimentos. Atraviesa la barrera hematoencefálica y es metabolizado por el sistema enzimático hepático citocromo P450 CYP 3A4. Los metabolitos inactivos se eliminan esencialmente por materia fecal. La vida media de eliminación terminal es 5 a 6 horas. 

Eficacia terapéutica

En 2 trabajos, el dasatinib fue más eficaz que el imatinib para el tratamiento de la LMC de diagnóstico reciente, en fase crónica. Aunque los índices de las respuestas molecular y citogenética al año fueron significativamente mayores respecto de los observados con el imatinib, la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión fueron semejantes con ambos agentes. Actualmente, el dasatinib está aprobado como terapia de primera línea en los pacientes con LMC en fase crónica, de diagnóstico reciente. También está indicado en los pacientes que no responden al imatinib. El dasatinib también es útil en los sujetos con leucemia linfoblástica aguda (LLA), con cromosoma Ph+, que no responden o no toleran el imatinib.

También en 2 estudios en pacientes con LMC en fase crónica resistente al imatinib, el dasatinib, en dosis de 100 mg a 140 mg por día se asoció con índices de respuesta hematológica completa entre el año y los 2 años de 87% a 93% y con índices de respuesta citogenética mayor (RCM) de 53% a 63%. El dasatinib, en dosis de 140 mg diarios, fue significativamente más eficaz que el imatinib en dosis de 800 mg diarios en términos de las respuestas hematológica, citogenética y molecular en pacientes con LMC en fase crónica resistente a la terapia con imatinib en dosis estándar de 400 mg a 600 mg por día. Sin embargo, la RCM a los 3 meses (criterio principal de valoración) no difirió significativamente entre ambos grupos.

El tratamiento con dasatinib también mostró ser muy eficaz en pacientes con LMC en estadio avanzado, con resistencia o intolerancia al imatinib. No obstante, los índices de respuesta hematológica completa (14% a 52%) y de RCM (25% a 52%) fueron inferiores a los observados en pacientes con LMC en fase crónica. Los índices de respuesta hematológica mayor, el parámetro principal de evaluación en la enfermedad en estadio avanzado, fueron de 64% a 68% en la LMC en fase acelerada, de 28% a 42% en la LMC en fase blástica y de 32% a 42% en la LLA Ph+. En los pacientes con LMC resistente al imatinib, los índices de respuesta citogenética completa al año o a los 2 años fueron de 44% a 54% en la LMC en fase crónica, de 32% a 33% en la LMC en fase acelerada, de 36% a 46% en la LMC en fase blástica linfoide, de 14% a 26% en la LMC en fase blástica mieloide y de 39% a 54% en la LLA Ph+. La respuesta hematológica se observó entre la segunda y la tercera semanas, en los casos de LMC en fase crónica, y en el transcurso de 1 a 3 meses, en los sujetos con enfermedad avanzada.

Los índices de respuesta hematológica y citogenética persistieron entre 1 y 5 años. En un estudio de dosificación en pacientes con LMC resistente al imatinib, el dasatinib, en dosis de 100 mg a 140 mg por día, se asoció con una supervivencia general a los 24 y a los 60 meses del 76% a 81% y del 51% a 67%, respectivamente.

Numerosos trabajos confirmaron la eficacia del dasatinib en una única administración diaria y, en dosis de 100 mg diarios, fue igual de eficaz que en dosis de 140 mg una vez por día, 50 mg dos veces por día o 70 mg dos veces por día. Por lo general, los índices de respuesta citogenética y hematológica con el dasatinib fueron similares, independientemente de la presencia basal de mutaciones en el BCR-ABL. No obstante, en los pacientes con las mutaciones T315I, F317L y E255K, los índices de respuesta fueron más bajos. Por lo tanto, añaden los expertos, salvo algunas excepciones, el dasatinib es útil como terapia de rescate en los pacientes con resistencia primaria o adquirida al imatinib, secundaria a mutaciones del BCR-ABL.

Tolerabilidad

En general, el dasatinib es bien tolerado. Si bien la mayoría de los pacientes presenta efectos adversos en algún momento de la terapia, éstos suelen ser de intensidad leve a moderada. Los edemas (especialmente, el derrame pleural) son el efecto adverso no hematológico más frecuente; en el 2% al 10% de los casos es de grado 3 a 4. La toxicidad hematológica es la más común. En los pacientes con enfermedad avanzada, la hemorragia gastrointestinal grado 3 a 4 es una complicación frecuente, sobre todo en aquellos con trombocitopenia grado 3 a 4. El dasatinib en una única dosis diaria de 100 mg es el esquema más seguro.

Especialidad: Bibliografía - Oncología