Eficacia y Tolerabilidad del Furoato de Fluticasona más Vilanterol en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• TITULO : Eficacia y Tolerabilidad del Furoato de Fluticasona más Vilanterol en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
• AUTOR : McKeage K
• TITULO ORIGINAL : Fluticasone Furoate/Vilanterol: A Review of Its Use in Chronic Obstructive Pulmonary Disease
• CITA : Drugs 74(13): 1509-1522, Sep 2014
• MICRO : En esta reseña se analizan las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad del furoato de fluticasona más vilanterol en adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

 

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad inflamatoria que se caracteriza por la limitación del flujo en las vías aéreas, es progresiva y lleva a cambios estructurales en la vía área y a la disfunción mucociliar. Es la cuarta causa de muerte en todo el mundo y se asocia con importante morbilidad, constituyéndose en una carga significativa tanto social como económica. Las terapias farmacológicas como los broncodilatadores y los corticoides inhalatorios son centrales para el tratamiento; pero al ser la adhesión subóptima, se asocia con malos resultados clínicos y un aumento en la utilización de los recursos y los costos para los sistemas de salud.

El furoato de fluticasona (FF) más vilanterol (FF/V) es una combinación fija en un inhalador de polvo seco de un corticoide inhalatorio y un agonista beta2 adrenérgico de acción prolongada (LABA) aprobado para su uso una vez por día en adultos con EPOC tanto en la Unión Europea como en los Estados Unidos y en este último país también para el asma. En esta reseña se analizan las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad del FF/V en adultos con EPOC.

 

Métodos

Se realizó una búsqueda en las bases de datos Medline y Embase, de la bibliografía publicada, los registros de ensayos clínicos, los sitios de internet; así como la información del fabricante. Cuando fue posible, se prefirieron los estudios grandes, bien diseñados, comparativos, con metodología estadística apropiada sobre el uso de FF/V en pacientes con EPOC.

 

Resultados

Propiedades farmacodinámicas

Las interacciones sinérgicas entre el corticoide inhalatorio y el LABA combinados provocan mayores efectos clínicos que cuando se utilizan por separado. La combinación de FF/V se administra por medio de un inhalador de polvo seco que contiene 100 µg de FF y vilanterol a 25 µg (como vilanterol trifenato) y por cada inhalación se liberan 92 µg y 22 µg, respectivamente.

El FF es un agonista del receptor glucocorticoideo trifluorinado lipofílico, con mayor afinidad en comparación con otros corticoides inhalatorios dada su asociación rápida y su disociación lenta. Los estudios in vitro indicaron que el FF muestra mayor tiempo de retención pulmonar que el propionato de fluticasona. El FF demostró una actividad potente en las diversas vías glucocorticoideas que cumplen un papel clave en la síntesis de citoquinas inflamatorias. El FF mostró un efecto protector potente contra el daño epitelial celular pulmonar. En comparación con propionato de fluticasona y budesonida, el FF demostró una duración de acción más prolongada en diversas líneas celulares.

El vilanterol trifenatato es un LABA altamente selectivo que brinda una duración de acción rápida y prolongada. Además de su acción broncodilatadora, los LABA también inhiben la acción de diversas células proinflamatorias como los mastocitos. La afinidad de vilanterol por los receptores beta 2 adrenérgicos fue similar al salmeterol y superior al formoterol, indacaterol u olodaterol. El vilanterol demostró una selectividad por los receptores beta 2 adrenérgicos > de 1 000 veces superior que por los receptores beta 1 y beta 3 adrenérgicos y este perfil de afinidad fue superior al salmeterol, pero inferior al formoterol o indacaterol. La eficacia agonista intrínseca beta 2 adrenérgica de vilanterol fue superior a salmeterol, pero inferior a formoterol o indacaterol. Tanto el vilanterol, salmeterol y el indacaterol, pero no el formoterol, demostraron una persistencia de acción prolongada. El vilanterol a 25 µg y 50 µg una vez por día durante 28 días mejoró el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) el día 29, de modo proporcional con la dosis y significativamente superior con respecto a placebo según resultados de un estudio aleatorizado, a doble ciego, de dosis fijas en pacientes con EPOC moderado a grave. No hubo efectos significativos sobre el intervalo QT corregido.

 

Propiedades farmacocinéticas

Luego de un inhalación de la combinación en dosis fijas de FF/V, la biodisponibilidad absoluta del FF fue del 15.2% y la de vilanterol del 27.3%. Debido al extenso metabolismo de primer paso hepático, la biodisponibilidad oral de ambas drogas es baja, de 1.26% y < 2%, respectivamente y la exposición sistémica se debe principalmente a la absorción de la dosis inhalatoria de los pulmones. La media del tiempo de absorción pulmonar luego de una inhalación del FF (7 horas) fue sustancialmente más prolongada que el propionato de fluticasona (2.1 horas) en un estudio transversal de tipo abierto en personas sanas. El FF mostró un tiempo de retención pulmonar prolongado en comparación con el propionato de fluticasona.

El vilanterol (25-100 µg) se absorbió rápidamente y produjo una broncodilatación sostenida de 24 horas en una serie de estudios en fase I en personas sanas y en pacientes con EPOC. La exposición sistémica aumentó de modo proporcional con la dosis. Se constató una acumulación plasmática marginal en los primeros 7 días de las dosis repetidas, sin más acumulaciones luego de los 7 días.

Luego de la administración intravenosa, la combinación de FF/V se distribuyó extensamente y la unión a proteínas plasmática fue muy elevada, del orden del 99.6% y del 93.9%. Luego de la inhalación de dosis repetidas diarias de FF/V, el estado de equilibrio se alcanzó después de 9 días.

El FF/V se metaboliza principalmente por la enzima del sistema enzimático citocromo P450 (CYP), CYP3A4. Luego de la administración oral, el FF/V se eliminó principalmente por metabolización y los metabolitos del FF se excretaron casi exclusivamente por las heces y menos del 1% por la orina; mientras que lo contrario ocurrió con el vilanterol (70% por orina y 30% por las heces). La vida media plasmática de eliminación del FF luego de la administración de dosis diarias repetidas de FF/V fue de 24 horas y la vida media efectiva del vilanterol en el estado de equilibrio en pacientes con EPOC fue de 21.3 horas luego de dosis inhalatorias repetidas de vilanterol a 25 µg.

La farmacocinética del FF/V no se alteró de modo clínicamente significativo en los pacientes con insuficiencia renal grave. Debe utilizarse con precaución en las personas con insuficiencia hepática moderada a grave. La edad, el sexo, el peso o el índice de masa corporal no afectaron la farmacocinética del FF/V.

 

Eficacia terapéutica

Diversos estudios aleatorizados, a doble ciego, multicéntricos en fase III evaluaron la eficacia de la combinación de FF/V una vez por día en adultos con EPOC. Algunas de las investigaciones incluyeron un control con placebo y un diseño cruzado y otras compararon la combinación de FF/V con los componentes por separado y con placebo, con vilanterol solo y con la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol 2 veces por día.

En los ensayos clínicos en fase III en pacientes de 40 años o más con EPOC moderada a grave, la administración de FF/V (100 µg/25 µg) una vezpor día mejoró significativamente la función pulmonar y en mayor magnitud que el placebo y el FF solo. En una investigación y en 1 análisis agrupado, las tasas de exacerbaciones con FF/V se redujeron más significativamente con respecto a vilanterol a 25 µg solo. Cuando se comparó con propionato de fluticasona a 500 µg más salmeterol 50 µg (500 µg/50 µg) o a 250 µg/50 µg, 2 veces por día, la combinación de FF/V a 100 µg/25 µg logró una mejoría similar o superior, respectivamente en la función pulmonar. La combinación de FF/V logró un inicio más rápido de acción en comparación con propionato de fluticasona más salmeterol. No hay ensayos que hayan comparado la eficacia de FF/V con budesonida más formoterol. A pesar de la mejoría en la tasa anual de exacerbaciones totales, el FF/V no redujo la tasa de exacerbaciones graves en comparación con vilanterol solo; pero se requieren más datos a largo plazo.

 

Tolerabilidad

El tratamiento con FF/V una vez por día fue generalmente bien tolerado en personas con EPOC moderado a grave o moderado a muy grave. En total, los eventos adversos más comunes asociados con FF/V fueron cefaleas y rinofaringitis. En las investigaciones controladas con placebo, la incidencia de efectos adversos con la combinación de FF/V una vez por día fue superior al placebo, pero similar a la de los componentes por separado. En ensayos de 12 meses, la combinación de FF/V fue generalmente bien tolerada y en los estudios de 12 y 24 semanas de duración, la incidencia de efectos adversos fue similar a la observada con ambos agentes por separado. Al igual que con otros corticoides inhalatorios, el uso de FF/V a largo plazo por 12 meses, se asoció con un incremento en el riesgo de neumonía. La incidencia de reacciones adversas cardiovasculares fue generalmente similar en todos los grupos terapéuticos, excepto en un estudio de 12 semanas que comparó FF/V con propionato de fluticasona más salmeterol en el cual fueron superiores con la primera combinación. En esa última investigación, la incidencia de efectos adversos locales asociados con los corticoides fue inferior con la combinación de FF/V que con propionato de fluticasona/salmeterol. El riesgo de efectos adversos sistémicos asociados con los corticoides fue muy bajo con FF inhalatoria debido a la rápida depuración sistémica de la droga y la muy alta unión a proteínas plasmáticas. La incidencia de trastornos óseos fue baja y generalmente similar en todos los grupos terapéuticos en los ensayos de menos de 6 meses de duración. En un análisis agrupado de estudios de 12 meses de duración, se produjeron un mayor número de casos de neumonía y fracturas óseas en los pacientes tratados con FF/V que con vilanterol solo. Es necesaria la realización de más investigaciones sobre la incidencia de neumonía y disminución en la densidad ósea con el uso a largo plazo con FF/V.

 

Dosis y administración

En los adultos con EPOC, el tratamiento con FF/V está indicado en la Unión Europea para los pacientes sintomáticos con un VEF1 posbroncodilatador inferior al 70% del valor predicho normal y antecedentes de exacerbaciones a pesar de la terapia broncodilatadora regular. En los Estados Unidos, está indicado como terapia de mantenimiento de la obstrucción del flujo aéreo y para reducir las exacerbaciones.

La dosis recomendada es de una inhalación por día de la combinación de FF a 100 µg y vilanterol a 25 µg. No se observaron beneficios adicionales con dosis superiores; mientras que aumenta el riesgo de neumonía y efectos adversos sistémicos de los corticoides. Debe tenerse precaución cuando el FF/V se administra concomitantemente con los inhibidores del CYP3A4, en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave y en las personas con un riesgo aumentado de neumonía como las mayores de 65 años, los tabaquistas actuales, aquellas con antecedentes de neumonía y con un índice de masa corporal inferior a 25 kg/m2.

 

Conclusión

La administración una vez por día, de una combinación de dosis fijas de FF/V en el tratamiento de la EPOC fue significativamente más eficaz que el placebo y los componentes por separado y por lo menos tan eficaz como la combinación de propionato de fluticasona más salmeterol suministrada 2 veces por día. La administración de FF/V una vez por día puede mejorar la adhesión terapéutica. La combinación de FF/V fue generalmente bien tolerada y la incidencia global de efectos adversos en los ensayos clínicos fue similar a la de los componentes por separado o de la combinación de propionato de fluticasona/salmeterol. Como ocurre con otros corticoides inhalatorios, con el uso a largo plazo de FF/V se observó un riesgo aumentado de neumonía.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neumonología