Eficacia y Tolerabilidad del Nebivolol en Adultos de 18 a 54 años con Hipertensión Estadios 1 o 2

• AUTOR : Giles T, Khan B, Lukic T
• TITULO ORIGINAL : Nebivolol Monotherapy in Younger Adults (Younger Than 55 Years) With Hypertension: A Randomized, Placebo-Controlled Trial
• CITA : Journal of Clinical Hypertension 15(9):687-693, Sep 2013
• MICRO : El presente estudio demostró que la monoterapia con nebivolol constituye una opción terapéutica eficaz y bien tolerada en pacientes adultos jóvenes con hipertensión diastólica.

Introducción

Diversos estudios demostraron la correlación entre los valores elevados de presión arterial (PA; prehipertensión o hipertensión) en edades tempranas y las tasas de morbimortalidad cardiovascular a mayor edad. En adultos jóvenes, la PA elevada se asocia con cambios patológicos en órganos blanco, calcificación de las arterias coronarias, aterosclerosis, aumento del grosor miointimal carotídeo y disfunción endotelial. Un metanálisis halló que la edad (< 65 años frente a > 65 años) no es un factor determinante de los efectos de un fármaco que disminuyen la PA o que protegen frente a eventos cardiovasculares graves. No obstante, el perfil hemodinámico de la hipertensión en adultos jóvenes difiere del de los ancianos. En el primer grupo se observa el aumento del tono simpático, la frecuencia del pulso y la contractilidad del ventrículo izquierdo y la reducción de la distensibilidad arterial proximal. En pacientes ancianos, este perfil hemodinámico comprende un menor gasto cardíaco y la disminución de la frecuencia del pulso, el volumen sistólico y la actividad de la renina plasmática.

El nebivolol es un beta bloqueante con actividad selectiva beta₁ y propiedades vasodilatadoras dependientes del óxido nítrico. En estudios clínicos demostró que tiene un perfil de eventos adversos similar a placebo, lo que lo convierte en un fármaco interesante para su empleo en individuos jóvenes.

En el presente estudio se evaluó la eficacia y la tolerabilidad del nebivolol como terapia de primera línea en sujetos adultos, de 18 a 54 años, con hipertensión en estadios 1 o 2.

Métodos

El diseño del estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, en fase IV y con titulación de dosis. Los participantes ingresaron a una fase de preinclusión, de 4 semanas, a simple ciego, seguida de un período a doble ciego, en el que fueron asignados al azar a tratamiento con 5 mg/día de nebivolol o placebo. Los participantes fueron divididos de acuerdo con el valor de su índice de masa corporal (IMC; < 30 o > 30 kg/m²). Las dosis de nebivolol variaron de 10 a 20 mg/día (o equivalente de placebo), cada 2 semanas, según la necesidad, para lograr el control de la PA, definido por un valor < 140/90 mm Hg en los participantes sin diabetes o < 130/80 mm Hg en pacientes diabéticos. Luego de 8 semanas de tratamiento a doble ciego, la dosis de nebivolol se redujo en una fase a doble ciego, de una semana, de acuerdo con la decisión del investigador. Los participantes fueron de ambos sexos, con una edad comprendida entre los 18 y 54 años, frecuencia cardíaca > 55 latidos por minuto, examen físico normal, hipertensión en estadio 1 o 2, con un valor reciente de PA diastólica (PAD) > 90 mm Hg  y < 110 mm Hg si ya recibía tratamiento antihipertensivo o > 95 mm Hg y < 110 mm Hg en ausencia de tratamiento. Los participantes aleatorizados demostraron una adhesión al tratamiento > 80% y < 120% en la fase a simple ciego, un valor de PAD > 95 mm Hg y < 110 mm Hg y de frecuencia de pulso en posición sentada > 55 latidos por minuto.

El criterio principal de valoración fue la modificación en el valor de la PAD mínima, en posición sentada, en tanto que el criterio secundario fue la modificación de la PA sistólica (PAS) mínima, en posición sentada, calculadas mediante el promedio de 3 mediciones con un monitor de PA, entre la aleatorización y la semana 8. Otros parámetros adicionales de eficacia comprendieron la modificación en la PAD mínima y la PAS mínima, en posición sentada, valoradas en cada visita; la proporción de pacientes que logró la meta general de tratamiento (PA < 140/90 mm Hg en pacientes no diabéticos o < 130/80 mm Hg en sujetos diabéticos) en la semana 8 y la cantidad de pacientes que respondió, es decir que logró la meta terapéutica o una reducción > 10 mm Hg en la PAS o > 8 mm Hg en la PAD en la semana 8. También se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad.

Resultados

El estudio se realizó entre septiembre de 2011 y mayo de 2012 en 76 sitios de los EE.UU. Un total de 641 participantes fue aleatorizado a tratamiento con nebivolol (n = 427) o placebo (n = 214), con tasas de cumplimiento del 91.3% y 88.3%, respectivamente. Las causas más frecuentes de discontinuación temprana, en toda la población de estudio, fueron la pérdida en el seguimiento (3.1%) y los eventos adversos (2.7%).

En el análisis de seguridad, los participantes tuvieron una edad promedio de 45.3 años; 55.5% eran hombres; el 38.2% era de raza negra y el 31.5%, hispano o latino. El 60.5% presentaba obesidad (IMC > 30 kg/m²); el 11.7%, diabetes y el 58.7%, síndrome metabólico.

Los pacientes que conformaron la población por intención de tratar tuvieron valores promedio de PAS de 154 mm Hg y de PAD de 100 mm Hg, en tanto que la frecuencia promedio de pulso fue de 78 latidos por minuto.

Durante la fase a doble ciego (población para evaluar la seguridad), la adhesión al tratamiento de ambos grupos fue de 99 ± 4%. La dosis final de nebivolol fue de 16 ± 5.9 mg/día. Al final de la fase a doble ciego, el 14.5% de los pacientes tratados con nebivolol recibía 5 mg/día; el 18.5%, 10 mg/día y el 67%, 20 mg/día. Luego de la fase a doble ciego, de 8 semanas, el nebivolol redujo significativamente el valor de la PAD y la PAS en comparación con placebo. Los efectos del nebivolol sobre ambos parámetros fueron significativos en cada visita, a partir de la semana 2. El nebivolol también se asoció con la reducción de la frecuencia del pulso durante el período de tratamiento. Los análisis de subgrupos mostraron efectos significativos del nebivolol para todas las categorías examinadas y no se observaron diferencias en la respuesta terapéutica entre pacientes con hipertensión estadio 1 y 2, hombres y mujeres, raza negra y no negra, obesos y no obesos y con síndrome metabólico o sin él. Sin embargo, se observó una diferencia significativa en el efecto del tratamiento entre los participantes hispanos y no hispanos.

Por último, en la semana 8, una proporción significativamente superior de pacientes tratados con nebivolol alcanzó la meta de tratamiento de la PA o respondió al tratamiento en comparación con el grupo placebo (meta de tratamiento: 38.3% frente a 25.1%; respuesta al tratamiento: 72.8% frente a 47.9%).

Durante la fase a doble ciego, el 2.3% de los pacientes tratados con nebivolol y el 3.3% de los sujetos del grupo placebo discontinuaron el estudio debido a un efecto adverso. Un participante tratado con nebivolol y 2 sujetos del grupo placebo presentaron eventos adversos graves. Durante la fase a doble ciego, el 34.7% de los pacientes del grupo de nebivolol y el 32.2% del grupo placebo informaron eventos adversos. En el grupo de nebivolol, los eventos adversos más frecuentes fueron la infección de las vías respiratorias superiores (5.4% frente a 1.9% en el grupo placebo), cefaleas (2.6% frente a 7%), edema periférico (1.9% frente a 0.5%), aumento del nivel de la alanina aminotransferasa (1.6% frente a 2.3%) y tos (1.6% frente a 1.4%). La mayoría de los eventos adversos fueron leves y no se consideraron relacionados con el fármaco en estudio. Las tasas de eventos adversos considerados característicos del tratamiento con beta bloqueantes fueron la bradicardia (1.2% en el grupo de nebivolol frente a 0% en el grupo placebo), la fatiga (0.9% frente a 0.5%) y la disfunción eréctil (0.4% frente a 0%). Se informaron 10 eventos adversos graves en 9 pacientes durante el estudio: 3 (0.7%) en el grupo de nebivolol y 4 (1.9%) en el grupo placebo durante la fase a doble ciego. Ninguno de los eventos adversos graves se consideró relacionado con el tratamiento, con la excepción de un ataque isquémico transitorio en el grupo placebo, que se estableció que posiblemente se relacionó con el tratamiento. No fallecieron pacientes durante el estudio.

Discusión y conclusión

El tratamiento con nebivolol resultó en la reducción significativa de la PAD y la PAS, a partir de las 2 semanas de tratamiento, y mejoría en el control de la PA en pacientes adultos, relativamente jóvenes, con una edad promedio de 45.3 años, con aumento del valor de la PAD. El efecto significativo sobre la PAD y la PAS se observó independientemente de la raza, el sexo, el estadio de la hipertensión y de la presencia o ausencia de obesidad y de síndrome metabólico. En general, el perfil de seguridad y tolerabilidad del nebivolol fue similar al del placebo, con una relativamente baja incidencia de eventos adversos observados con los beta bloqueantes tradicionales (bradicardia, fatiga, disfunción eréctil). El perfil farmacológico del nebivolol, que comprende la selectividad beta₁ y propiedades vasodilatadoras dependientes del óxido nítrico, mediante la activación de los receptores beta₃ a nivel endotelial, puede resultar adecuado para la etiología de la hipertensión en pacientes más jóvenes. En ellos, la elevación de la PA parece asociarse con el aumento ligero del gasto cardíaco, relacionado con el incremento del tono simpático, y la elevación inapropiada de la resistencia periférica. De hecho, el tratamiento con nebivolol redujo la frecuencia de pulso y de la PA, con disminución del producto frecuencia-presión, también un factor de riesgo cardiovascular.

En conclusión, el presente estudio demostró que la monoterapia con nebivolol constituye una opción terapéutica eficaz y bien tolerada en adultos jóvenes con hipertensión diastólica.

Ref : CARDIO, NEBIX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología