El Acetato de Abiraterona es Eficaz y Seguro en los Enfermos con Cáncer de Próstata Metastásico Resistente a la Castración

• AUTOR : Scott L, Yang L, Lyseng K
• TITULO ORIGINAL : Abiraterone Acetate: A Guide Its Use in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
• CITA : Drugs & Aging 29(3):243-248, 2012
• MICRO : El acetato de abiraterona es un inhibidor selectivo de la CYP17A1, una enzima esencial en la síntesis de andrógenos. Actualmente, el fármaco, en combinación con corticoides, está aprobado para los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, previamente tratados con esquemas a base de docetaxel. El esquema se asocia con mayor supervivencia global y libre de progresión.

Bases científicas para la creación del fármaco

El cáncer de próstata (CP) es el tumor más frecuente en los hombres y una de las causas más comunes de mortalidad relacionada con el cáncer. Por lo general, al momento del diagnóstico, el CP está clínicamente localizado y es asintomático, de forma tal que la vigilancia activa hasta que sucede la progresión de la enfermedad es un abordaje razonable.

La terapia hormonal primaria (castración quirúrgica o privación de andrógenos) es una opción válida destinada a reducir la síntesis de testosterona, ya que el crecimiento del CP es altamente dependiente de las hormonas sexuales masculinas. Sin embargo, a pesar del tratamiento, el CP eventualmente evoluciona, dado que ninguna de las dos estrategias mencionadas suprime la producción adrenal o tumoral de andrógenos. El cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) se asocia con pronóstico desfavorable y representa un verdadero desafío médico. En estos enfermos, la terapia de primera línea consiste en la combinación de docetaxel más prednisona; las opciones de segunda línea incluyen docetaxel, mitoxantrona, cabazitaxel sipuleucel-T y la terapia hormonal secundaria (ketoconazol, corticoides y dietilestilbestrol).

El acetato de abiraterona (AA) es un inhibidor específico de la CYP17A1, una enzima esencial en la síntesis de andrógenos, incluso en las glándulas adrenales y en el tumor prostático. La creación del AA surgió a partir de la observación de los efectos antitumorales del ketoconazol (un inhibidor no selectivo del sistema enzimático citocromo P450) en pacientes con CPRC. Sin embargo, las altas dosis de ketoconazol, necesarias para inhibir la CYP17A1, se asocian con una elevada incidencia de efectos adversos grado 3 a 4.

Mecanismo de acción del AA

La abiraterona, el metabolito activo del AA, es un inhibidor irreversible de la CYP17A1, una enzima necesaria para la síntesis de los andrógenos. La CYP17A1 se expresa en tejido testicular, adrenal y en el CP; en un estudio se comprobó que las metástasis del CPRC expresan casi 17 veces más CYP17A1 en comparación con los tumores primarios.

La inhibición de la 17 alfa-hidroxilasa y de la C17, 20-liasa por el AA se asocia con la acumulación de pregnenolona y progesterona, con mayor producción de mineralocorticoides (aldosterona y sus precursores) y con aumento de la ACTH, como consecuencia de la inhibición de la síntesis de cortisol. De hecho, en un estudio en pacientes con CP, el tratamiento con AA se asoció con aumento de la desoxicorticosterona, corticosterona y ACTH y con efectos adversos vinculados con los mineralocorticoides – hipopotasemia, hipertensión arterial y edemas.

Indicaciones y eficacia del AA

Tanto en Europa como en los Estados Unidos, el AA está aprobado para uso oral, en combinación con prednisona o prednisolona, en los enfermos con CPRC metastásico que progresó a pesar del tratamiento con quimioterapia a base de docetaxel.

En un estudio aleatorizado y a doble ciego, la combinación de AA más prednisona se asoció con una prolongación significativa de la supervivencia global (SG), respecto del placebo más prednisona, en pacientes con CPRC metastásico, tratados previamente con docetaxel. El riesgo de mortalidad se redujo en 35.4%. El beneficio de la terapia combinada con AA más corticoides persistió aun después de considerar diversos factores de confusión (hazard ratio [HR] = 0.66; IC 95%: 0.55 a 0.78; p < 0.001). En todos los análisis por subgrupos de enfermos, la terapia combinada con AA y prednisona fue superior en eficacia, respecto del placebo y corticoides. La única excepción se observó en los enfermos con estado general de 2 puntos, según la clasificación del Eastern Cooperative Oncology Group (alrededor del 10% de los casos; mediana de la SG de 7.3 meses en comparación con 7 meses; HR = 0.81; IC 95%: 0.53 a 1.24).

Después de una mediana de seguimiento de 20.2 meses, la duración de la SG fue de 15.8 meses en los enfermos que recibieron AA más prednisona y de 11.2 meses en los pacientes asignados a placebo más prednisona (HR = 0.74; IC 95%: 0.64 a 0.86; p < 0.0001). El recuento desfavorable y favorable de células tumorales en la circulación (≥ 5 respecto de < 5, respectivamente) fue un factor predictivo independiente y precoz de la SG.

El tratamiento combinado con AA y prednisona también fue más eficaz que la terapia de control en todas las otras variables clínicas de eficacia; el tiempo hasta que el 25% de los enfermos presentó eventos esqueléticos fue de 9.9 meses en el grupo de AA más prednisona y de 4.9 meses en el grupo de prednisona más placebo.

Perfil de tolerabilidad del AA

En el estudio en fase III de enfermos con CPRC metastásico, el tratamiento con AA más prednisona se toleró relativamente bien, con un perfil de seguridad semejante al del placebo más prednisona. Sin embargo, la frecuencia de edemas, hipopotasemia e infecciones del tracto urinario de cualquier gravedad fue mayor en el primer grupo. En ambos grupos de tratamiento, la mayoría de los efectos adversos fue de intensidad grado 1 o 2 y ninguna manifestación grado 3 (en su mayoría fatiga, dolor lumbar, anemia y dolor óseo) tuvo una incidencia superior a 10%; la frecuencia de manifestaciones secundarias grado 4 fue igual o inferior a 2%. El 19% de los enfermos tratados con AA más prednisona en comparación con el 23% de los individuos asignados a placebo más prednisona debieron interrumpir el protocolo en forma prematura por efectos adversos. En el 1.6% o menos de los enfermos en general fue necesario reducir la dosis por toxicidad asociada con el tratamiento; en el 0.3% y 0% de los grupos, respectivamente, la dosis se debió disminuir por efectos adversos graves o que motivaron la internación. El 11% de los pacientes tratados con AA más prednisona en comparación con el 13% de los enfermos que recibieron placebo más prednisona fallecieron en el transcurso de los 30 días posteriores a la última dosis de medicación; la muerte obedeció a manifestaciones secundarias en el 12% y 15% de los enfermos, en el mismo orden. Los datos preliminares en 102 enfermos que recibieron AA con eplerenona o corticoides sugieren que la terapia durante 6 meses a 3 años por lo general se tolera bien.

Efectos adversos especiales

La frecuencia global de efectos adversos específicos -aquellos relacionados con los niveles más altos de mineralocorticoides, trastornos cardíacos y anormalidades de las pruebas de función hepática- fue mayor en los enfermos tratados con AA más prednisona en comparación con los pacientes que recibieron placebo más prednisona (55% y 43%, respectivamente; p < 0.001).

La incidencia de edemas y de hipopotasemia, manifestaciones asociadas con el aumento de los mineralocorticoides, fue mayor en el grupo de AA. Sin embargo, la frecuencia de eventos adversos cardiológicos -enfermedad cardíaca isquémica, infarto de miocardio, taquiarritmias supraventriculares y ventriculares e insuficiencia cardíaca- no difirió significativamente entre los enfermos que recibieron AA más prednisona respecto de los sujetos asignados a placebo más prednisona (13% y 11%, respectivamente). Los efectos adversos más comunes fueron la taquicardia (3% y 2%, en igual orden) y la fibrilación auricular (2% y 1%, respectivamente). El 1.1% y 1.3% de los enfermos presentaron eventos cardíacos fatales, sin diferencias significativas entre los grupos. Se registraron efectos adversos cardíacos grado 4 en menos del 2% de los enfermos, en ambos grupos de tratamiento. La incidencia de anormalidades de las pruebas de función hepática y de aumento grado 3 o 4 de las enzimas hepáticas fue similar en los dos grupos de tratamiento.

Recomendaciones actuales para el AA

El AA por vía oral inhibe en forma específica la CYP17A1; por sus propiedades farmacocinéticas, el fármaco puede administrarse una vez por día en dosis de 1 g. Actualmente, en los Estados Unidos y Europa, el AA está aprobado para ser utilizado en combinación con prednisona o prednisolona en los enfermos con CPRC metastásico, tratados previamente con docetaxel. Para estos pacientes, el esquema con AA representa la única opción de terapia hormonal de segunda línea, asociada con prolongación de la SG y de la supervivencia libre de progresión. El fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. El tratamiento debe interrumpirse en los enfermos que presentan un incremento importante de los niveles de transaminasas.

Especialidad: Bibliografía - Oncología