El Acetato de Leuprolide Empeora el Estado de Animo en Mujeres Premenopáusicas

• AUTOR : Grigorova M, Sherwin BB, Tulandi T
• TITULO ORIGINAL : Effects of Treatment with Leuprolide Acetate Depot on Working Memory and Executive Functions in Young Premenopausal Women
• CITA : Psychoneuroendocrinology 31(8):935-947, Sep 2006
• MICRO : El tratamiento con acetato de leuprolide se asocia con deterioro importante del estado de ánimo, de los síntomas relacionados con la salud y el rendimiento en algunas pruebas de memoria de trabajo, lo que sería atribuible a la reducción de la concentración de estrógenos causada por la terapia.

Introducción

La concentración de estrógenos (E) influye sobre el funcionamiento cognitivo en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. Varios estudios prospectivos mostraron que después de la ooforectomía las mujeres tratadas con E mantienen los puntajes en las escalas de evaluación de la memoria verbal, mientras que las que no reciben este tratamiento presentan deterioro significativo del rendimiento en los tests. Cuando las pacientes con un promedio de 32 años son tratadas por más de 12 semanas con un análogo de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) (por ejemplo, acetato de leuprolide de depósito [LAD, leuprolide acetate depot]) debido a miomas uterinos, también se observa una declinación en la memoria verbal; este efecto se normaliza después de la administración de E. Además, se ha observado que la terapia con LAD se asocia con atenuación de la actividad cerebral en las tomografías por emisión de positrones obtenidas durante las pruebas específicas de memoria en mujeres premenopáusicas efectuadas a lo largo de 16 semanas, y con ausencia del incremento del flujo cerebral regional en la corteza prefrontal, lo que también se revierte después del tratamiento con E o progesterona (P).

El hipocampo y la corteza prefrontal son regiones con alta densidad de receptores para E; no obstante, es poco lo que se conoce acerca de la influencia de estas hormonas sobre la función de esta región cortical. Hay indicios de que la corteza prefrontal está involucrada en los procesos de planificación y ejecución y en la memoria de trabajo (MT). Las funciones ejecutivas se reflejan en funciones cognitivas complejas, como resolver un problema que exige identificar y coordinar los pasos para alcanzar una meta, evaluar el resultado intermedio y modificar el plan si fuese necesario. La MT se define como la capacidad para mantener un conocimiento en la mente (componente de almacenamiento) y manejar flexiblemente la información (componente de procesamiento) a lo largo de períodos cortos con el objetivo de dar una respuesta adecuada.

Todos los estudios sobre hormonas y función cognitiva han incluido a mujeres posmenopáusicas; por lo tanto, es difícil separar la influencia de la edad de los efectos hormonales. En cambio, las pacientes que deben recibir tratamiento con LAD antes de la remoción de leiomiomas uterinos, con el hipogonadismo obligado que se genera, constituyen un modelo experimental especial para determinar el efecto de estas hormonas sobre la función cognitiva en mujeres jóvenes y sanas. En esta investigación prospectiva, la hipótesis de los autores refiere que después del tratamiento con LAD podría producirse un deterioro del rendimiento en las pruebas de función de la corteza prefrontal y de la MT en comparación con los puntajes de las pacientes antes del tratamiento y con los de un grupo control equiparable en edad.

Métodos

Se estudiaron 25 mujeres entre los 25 y 40 años que requerían tratamiento con LAD antes de la histeroscopia por endometriosis o para la extirpación de pólipos uterinos. Las pacientes debían tener ciclos menstruales regulares, no presentar antecedentes de enfermedad psiquiátrica o neurológica ni recibir tratamientos concomitantes. Se excluyeron mujeres con historia de traumatismo de cráneo, con patologías agudas o crónicas (diabetes, enfermedad coronaria o tiroidea sin tratamiento) o que consumían cantidades significativas de alcohol.

Por motivos éticos, no pudo incluirse un grupo control asignado a placebo; de modo que el grupo de comparación estuvo integrado por 25 mujeres sanas, con iguales características demográficas, seleccionadas de la población general. Las pacientes recibieron 3.75 mg de LAD, un análogo sintético de la GnRH, que actúa como inhibidor potente de la producción de GnRH por supresión del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal.

Las mediciones del estado de ánimo incluyeron las escalas Bi-Polar Form (POMS-BI) de 6 dimensiones y Beck Depression Inventory (BDI-II). Las pruebas neuropsicológicas se efectuaron por la Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS-III), una subescala de vocabulario que permitió comparar los grupos en términos de inteligencia general; y por el California Verbal Learning Test-II (CVLT-II), de 11 secciones, que aporta datos sobre las estrategias que se refieren al proceso de aprendizaje y memorización de la información verbal nueva. Para establecer la función de la corteza prefrontal se empleó el Trail Making Test, por el que se evalúa la velocidad psicomotriz, la flexibilidad cognitiva y la identificación visual; la prueba de la fluidez verbal de Chicago; la prueba Jones-Gotman; la prueba Tower of London-DX y el Stroop Test-Victoria Modification. Para medir la MT se utilizaron las pruebas Letter-Number Sequencing Subtest (WAIS-III) y Verbal and Non-Verbal N-Back.

Todas las pruebas se realizaron antes del tratamiento con LAD y 4 semanas después de la histeroscopia; en los controles, también se repitieron con 4 semanas de intervalo. Cada uno de los estudios tuvo una duración de aproximadamente 3 horas. Se tomaron muestras de sangre seriadas para la determinación de los niveles de estradiol total (E2), estrona (E1) y P.

Resultados

No se observaron diferencias entre los grupos en la edad, los años de educación, la inteligencia general o el índice de masa corporal. Las concentraciones de E2, E1 y P en todas las participantes se correspondieron con las de un ciclo menstrual normal. Según el nivel hormonal detectado, las mujeres fueron estudiadas en la fase ovulatoria o en la fase lútea temprana. Después de 4 semanas de tratamiento con LAD, la concentración de E2 y de E1 descendió a valores posmenopáusicos. Los niveles de P también disminuyeron pero se mantuvieron levemente superiores a los que se detectan en mujeres después de la menopausia.

En el estado de ánimo, se registró una influencia sustancial de efecto por grupo, con una interacción significativa en la BDI-II. En la visita de inicio, todas las mujeres presentaron valores compatibles con eutimia, sin diferencias importantes entre los grupos. En cambio, en la segunda, el puntaje de la BDI-II aumentó sustancialmente sólo en las pacientes tratadas con LAD (lo que indicó que su estado de ánimo había empeorado después de 4 semanas de supresión ovárica). Los resultados fueron semejantes cuando se analizó la escala POMS-BI; mediante ésta también se observó que las mujeres tratadas con LAD tuvieron un estado de ánimo más negativo en la visita 2 respecto de las mujeres del grupo control, pero las diferencias dejaron de ser significativas cuando se incluyó en el modelo de variables múltiples a la concentración de E1 y E2 postratamiento. La concentración de P no influyó sobre los resultados.

En cuanto al aprendizaje y la memoria verbal, en ninguna de las pruebas que conforman la CVLT-II se establecieron interacciones significativas. Independientemente del tratamiento, todas las participantes tuvieron puntajes más altos en la segunda visita (mejor rendimiento con el entrenamiento).

En el Trail Making Test, la Chicago Word Fluency Test, la prueba Jones-Gotman, la Tower of London y el Test de Stroop no se observaron interacciones significativas por visita o por grupo. En estas pruebas, nuevamente, todas las participantes tuvieron un mejor rendimiento en la segunda visita respecto de la primera.

En la evaluación de la MT, la prueba de Letter-Number Sequencing (LNS) correspondiente al WAIS-III mostró un efecto importante de grupo y una interacción significativa. Si bien no se detectaron diferencias importantes entre los grupos al inicio del estudio, los puntajes de las pacientes tratadas con LAD disminuyeron considerablemente en comparación con los previos a la terapia; se observó el fenómeno inverso en el grupo control. Al considerar en el modelo la concentración de E2 y E1, la diferencia dejó de ser importante; el menor rendimiento en esta prueba en las mujeres tratadas con LAD fue atribuible a la disminución de la concentración de estas hormonas; en cambio, los niveles de P no ejercieron efecto significativo sobre los resultados de la LNS. Además, al ser incluidos en el modelo los puntajes de la escala BDI-II, POMS-BI y del Indice de Salud, el efecto y la interacción se mantuvieron sin cambios importantes, lo que indica que el estado de ánimo después del tratamiento y el estado de salud no contribuyen a la variabilidad. En la prueba N-Back se analizaron la precisión y la latencia de respuesta. En el primer aspecto, se observó un efecto significativo en la visita 1: las mujeres asignadas al tratamiento con LAD tuvieron menos respuestas correctas en comparación con las del grupo control. Asimismo, en la visita 2 hubo reducción importante del número de respuestas sin errores respecto de la primera, lo que no se produjo en las mujeres del grupo control. La interacción dejó de ser significativa cuando se incorporó al modelo la concentración de E2 y E1; en cambio, la consideración de los puntajes de la BDI-II y de la POMS-BI no modificaron el efecto. Tampoco se produjeron cambios al tenerse en cuenta los niveles de P. En la segunda visita, las pacientes tratadas con LAD tardaron más en alcanzar la respuesta adecuada respecto de las mujeres del grupo control. Esta diferencia desapareció al considerarse la concentración de E1 y E2, pero no cambió al tenerse en cuenta el nivel de P, los puntajes de la BDI-II o de la POMS-BI.

Discusión

Antes del tratamiento con LAD, los índices para establecer el estado de ánimo en las pacientes que iban a ser sometidas a histeroscopia eran semejantes a los de las mujeres del grupo control. Sin embargo, a las 4 semanas de tratamiento su estado de ánimo empeoró significativamente en comparación con los registros basales y con los de las participantes del grupo control. El puntaje de la BDI-II en las pacientes que recibieron LAD se acercó a la indicación de depresión leve. El análisis de variables múltiples confirmó que la concentración sérica de E2 y E1 -no así la de P- es fundamental en este cambio desfavorable. La observación de la influencia de los estrógenos y no de la P sobre la MT se contradice con hallazgos de estudios en mujeres posmenopáusicas en los cuales se comprobó un efecto deletéreo de las progestinas sintéticas sobre la MT. Por lo tanto, concluyen los expertos, se puede pensar que estos agentes, utilizados en mujeres posmenopáusicas, tienen efectos distintos sobre el cerebro a los de la P endógena. Los estudios futuros contribuirán a dilucidar la acción del LAD en mujeres que deben recibir este agente durante largos períodos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología