El Ácido Fólico en la Prevención de los Defectos Congénitos del Tubo Neural

• AUTOR : Czeizel A, Dudás I, Vereczkey A, Bánhidy F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Folate Deficiency and Folic Acid Supplementation: The Prevention of Neural-Tube Defects and Congenital Heart Defects
• CITA : Nutrients 5(11): 4760-4775, Nov 2013
• MICRO : La utilización del ácido fólico durante el período periconcepcional no sólo lograría la prevención primaria de los defectos del tubo neural, sino también la reducción de los defectos congénitos del corazón.

Introducción

Las alteraciones morfológicas, funcionales, químicas o moleculares del desarrollo humano, desde la concepción hasta el nacimiento, reciben el nombre de defectos de nacimiento en Estados Unidos o anomalías congénitas según la Organización Mundial de la Salud. Pueden o no detectarse al momento del parto.

Los defectos de nacimiento incluyen las enfermedades genéticas con manifestaciones tempranas, las anormalidades o malformaciones congénitas, los tumores congénitos como los teratomas, la restricción idiopática del crecimiento intrauterino, las enfermedades como la varicela fetal, las afecciones inmunológicas como la incompatibilidad Rh, el retraso mental, la desviación del comportamiento o los defectos funcionales de los órganos de los sentidos, que lleguen a causar ceguera o sordera.

Los defectos del tubo neural y los defectos cardíacos congénitos son anomalías congénitas que se desarrollan muy temprano en la vida prenatal, por lo que no suelen tener posibilidades de recuperación completa. En tales casos, son fundamentales las medidas de prevención.

La administración de ácido fólico periconcepcional (AF) o los preparados multivitamínicos que contienen ácido fólico (MV) son un gran avance para la prevención de los defectos del tubo neural. Las multivitaminas sin AF no tienen efectos preventivos similares.

El objetivo de esta revisión fue mostrar el avance en la prevención primaria de los defectos del tubo neural (DTN) y la posible reducción de los defectos congénitos del corazón (DCC) mediante la administración de AF o MV durante el período periconcepcional, presentando además algunas de sus aplicaciones en la práctica médica.

Deficiencias de vitaminas y malformaciones congénitas

Hace más de 80 años se demostró en cerdas que una dieta carente de vitamina A durante la gestación se asociaba con diferentes alteraciones visuales, orales, renales, en las orejas y las patas traseras de su descendencia.

Warkany, uno de los fundadores de la teratología, estableció un modelo experimental para poner a prueba diversas deficiencias de vitaminas, y demostró que determinadas carencias de la dieta materna podían inducir defectos de nacimiento. Las investigaciones de Nelson, al introducir el uso de antimetabolitos, hicieron posible convertir los experimentos nutricionales a largo plazo en pruebas químicas de corto plazo.

Se demostró que los antagonistas del AF eran altamente teratogénicos en ratas preñadas, en cuyos descendientes se encontraban múltiples anomalías congénitas, defectos del tubo neural y labio leporino. Más tarde se confirmó el efecto teratogénico de la aminopterina (antagonista del AF) en los seres humanos, al igual que de otros fármacos como la trimetoprima.

Una investigación de 1964 informó que los recién nacidos de madres con deficiencia de folato presentaron una mayor tasa de anomalías congénitas (3.0%) que los controles (1.6%). Posteriormente, se encontró una asociación entre las embriopatías humanas y las deficiencias en el metabolismo de los folatos. Finalmente, se demostró que las deficiencias vitamínicas se relacionaban con los defectos del tubo neural.

Los defectos del tubo neural

El cerebro y la médula espinal se desarrollan a partir del tubo neural, que se forma por el plegado dorsal de la placa neural a partir del día 15 luego de la concepción. La fusión en el polo craneal se completa entre los días 21 y 26, y la del polo caudal desde los días 23 al 28. Son las etapas críticas para el desarrollo de anencefalia o espina bífida. Sin embargo, como en la práctica clínica la edad gestacional se calcula a partir del primer día del último ciclo menstrual, es necesario añadir 14 días a la edad después de la concepción para calcular la edad gestacional. Por tal motivo, el período crítico para el origen de la anencefalia es entre los 35 y 40 días de edad gestacional, mientras que para la espina bífida es entre los 37 y 42 días de edad gestacional.

En la anencefalia no se desarrollan el cerebro anterior y la bóveda del cráneo. La manifestación clínica de la espina bífida es un defecto óseo de la línea media de la columna vertebral que suele afectar a los arcos posteriores. Se describen 4 manifestaciones clínicas de la espina bífida: aquella en la que la médula espinal queda expuesta; la que presenta una protrusión herniaria (meningocele o mielomeningocele), cubierta con una membrana delgada; el meningocele o mielomeningocele cubierto por piel normal o atrófica, y una manifestación leve de espina bífida cerrada.

Con frecuencia, la espina bífida está acompañada por otras anomalías congénitas secundarias como la hidrocefalia, que suele presentarse luego del parto. También pueden presentarse pie zambo, luxación de cadera e incontinencia urinaria y fecal.

Cuando se evalúan los casos con DTN, deben diferenciarse los llamados casos aislados de los síndromes múltiples. Los DTN aislados no se asocian con otras anomalías congénitas, mientras que en los síndromes DTN concurren varias anomalías congénitas, como la asociación de DTN, labio leporino y polidactilia. Los DTN sindrómicos son causados por alteraciones cromosómicas como la trisomía 13, mutaciones genéticas como el síndrome de Meckel-Gruber con herencia autosómica recesiva, o el efecto de teratógenos. Sin embargo, los DTN sindrómicos representan sólo una pequeña parte de todos los casos de DTN (10%).

La mayor parte de los DTN aislados tienen un origen multifactorial, en el que la predisposición poligénica interactúa con agentes externos que pueden desencadenar o suprimir la predisposición genética. El riesgo de recurrencia es 10 veces mayor entre los familiares de primer grado de los pacientes con DTN que la primera manifestación de DTN en una población dada.

En relación con la importancia de los factores ambientales, se encontró una vinculación con la situación socioeconómica, ya que la aparición de los DTN es menor en la clase más alta que en la clase más baja de la población; también, existen variables geográficas (0.21 por 1 000 en la capital de Colombia, 10.5 por 1 000 en el norte de China), además de la importancia del efecto preventivo del AF y las MV.

Se realizaron estudios controlados aleatorizados para determinar el efecto preventivo del aporte suplementario periconcepcional de AF, en el mes previo y en los dos meses posteriores a la concepción, así como para establecer la dosis adecuada.

En una de las investigaciones se suministró MV periconcepcionales a los casos, mientras que se incorporaron mujeres en la 14ª semana de embarazo como controles, las cuales no recibieron suplementos. Se confirmó el efecto protector del MV para la reducción de los DTN, pero no se redujo la aparición de DTN sindrómicos.

En un estudio de intervención chino-estadounidense se informó sobre la eficacia de una dosis de 0.4 mg de AF para la prevención de la primera aparición de DTN. Se encontraron reducciones del 79% en el riesgo de DTN en áreas con tasas altas (6.5 por 1 000) y del 41% en las zonas con tasas bajas (0.8 por 1 000).

Importancia del ácido fólico y el ácido fólico sintético en la dieta

En 1931 se descubrió el folato poliglutamato natural y más tarde la forma monoglutamato. Folato es un término general que abarca todas las formas bioquímicas del ácido pteroil-l-glutámico, incluida la forma sintética de AF, denominada vitamina B9 en Francia y B11 en Holanda y Hungría. La diferenciación de folato de la dieta y AF sintético es útil.

Los seres humanos no pueden producir AF. Las principales fuentes dietarias de folatos son las verduras frescas y congeladas de hoja verde, las frutas y los jugos cítricos, el hígado, el pan de trigo y las legumbres. Así, esta vitamina soluble en agua es suministrada parcialmente por el contenido de folatos de los alimentos y, en parte, por el uso de AF sintético. Para estimar la dosis necesaria deben tomarse en cuenta ambas fuentes.

El menor riesgo para tener un niño con DTN se relacionó con una concentración de folato de los glóbulos rojos > 906 nmol/l. Se logró alcanzar dichas concentraciones de folato en los glóbulos rojos en 4.2 ± 3.5 semanas mediante el uso de 0.8 mg de AF. Por tal motivo, la ingesta recomendada de folato/AF aconsejada para una mujer en edad fértil sexualmente activa es de 0.70 o 0.80 mg diarios. Los autores señalan que 1.0 mg diarios es óptimo, con el consumo de 0.2 a 0.3 mg de ácido fólico mediante la dieta, y 0.7 o 0.8 mg como complemento.

El folato es necesario para la división celular y el mantenimiento de las células, y también participa en la regulación de la expresión epigenética de los genes. Una tercera función importante es la remetilación de la homocisteína plasmática en metionina.

Como fue señalado, el origen de los DTN incluye factores genéticos y ambientales. En relación con el papel de la hiperhomocisteinemia, los autores detallan que al digerir las proteínas, uno de los aminoácidos liberados es la metionina, que se convierte a homocisteína. La homocisteína es un metabolito tóxico que el cuerpo humano trata de neutralizar. En una de las vías de neutralización es importante la presencia adecuada de folatos.

La causa más importante de la hiperhomocisteinemia, con falta de metionina o no, es el polimorfismo del gen de la MTHF reductasa (MTHFR). La menor actividad de la enzima MTHFR disminuye la producción de 5-MTHF y aumenta el nivel de homocisteína en plasma, que a su vez provoca el retraso del cierre del tubo neural e, indirectamente, DTN. Cuando la madre es homocigota para esta mutación, el riesgo de que se presenten DTN es de dos veces; si la madre y el feto son homocigotos, el riesgo se incrementa de 6 a 7 veces. Los heterocigotos tienen un ligero aumento en el riesgo de presentar DTN.

La reducción de la actividad MTHFR también puede limitar la cantidad de S-adenosilmetionina disponible para las reacciones de metilación críticas que afecten la proliferación de las células en el sitio de cierre del tubo neural.

Si bien la hiperhomocisteinemia puede estar asociada con una parte importante de los DTN, se ha informado de otras causas posibles de estas anomalías.

Defectos congénitos cardíacos

En una de las investigaciones realizadas en Hungría, se encontró una reducción significativa de los DCC luego de la administración de suplementos MV. La combinación de los resultados de dos estudios de intervención sugirió una reducción del 43% en el riesgo de cardiopatía coronaria. Se observó que la reducción fue más evidente en los defectos septales ventriculares y los defectos conotruncales. En Atlanta (EE.UU.) se verificaron resultados similares.

El análisis del conjunto de datos de la Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities fue útil para evaluar el efecto de dosis altas de AF, a partir de las dosis indicadas por los obstetras durante el período crítico para la aparición de enfermedad coronaria (segundo y tercer mes de gestación), ya que se encontró una reducción significativa en la tasa de prevalencia de nacimientos con cardiopatía coronaria. Otro estudio observacional holandés evaluó la ingesta de AF al inicio del embarazo y obtuvo resultados similares, con una mayor reducción en los defectos septales. En Quebec, Canadá, después de la fortificación de ciertos alimentos con AF, se informó una reducción significativa en la prevalencia de nacimientos de niños con DCC graves.

Asimismo, los fármacos antagonistas del AF que inhiben la dihidrofolato reductasa, requerida para la síntesis de ADN, aumentan el riesgo de enfermedad coronaria en los niños. En los hijos de madres que consumieron cotrimoxazol durante el segundo o tercer mes de embarazo se incrementó el riesgo de DCC. Algo similar ocurrió luego de la ingesta de ciertas sulfonamidas. El riesgo fue mayor cuando se utilizaron antagonistas del AF sin la administración concomitante de AF o MV.

Se encontró una asociación entre el mayor nivel de homocisteína en plasma debido al polimorfismo del gen de MTHFR y el mayor riesgo de enfermedades caradíacas. Un metanálisis reciente de 29 estudios mostró la probabilidad de que los polimorfismos C677T MTHFR infantiles y maternos contribuyeran al riesgo de que se presentaran afecciones de este tipo. Además, el riesgo de C677T MTHFR materna para las enfermedades del corazón se redujo mediante el aporte complementario periconcepcional de AF.

Los autores concluyen que los datos disponibles fundamentan que el AF o los MV son esenciales para el desarrollo cardíaco normal del feto durante la embriogénesis temprana, y que estos suplementos, administrados durante el período periconcepcional o en el embarazo muy temprano, reducen el riesgo de cardiopatías coronaria.

Prevención primaria

También fueron analizadas las principales formas para utilizar el AF y las MV que contienen AF en las mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas, como prevención primaria de DTN y DCC.

Entre las posibilidades se encuentran el consumo dietario de folatos y otros alimentos ricos en vitaminas. El período de la concepción es un momento apropiado para cambiar los hábitos alimentarios y mejorar el estilo de vida de los futuros padres, especialmente las madres, pues están motivados para que su hijo sea sano.

La información disponible aconseja el aporte complementario periconcepcional (2 a 3 meses antes de la concepción y hasta 3 meses después) con AF o MV para reducir la mayor parte de los DTN y una parte de los riesgos de enfermedades del corazón. Si bien sería un método sencillo y útil, es frecuente que no se lo implemente.

Otra posibilidad es la combinación de la píldora anticonceptiva oral con folatos. Recientemente, la Food and Drugs Administration estadounidense ha aprobado un nuevo medicamento que contiene drospirenona y etinilestradiol como componentes anticonceptivos y calcio levomefolato como el componente folato.

La fortificación de alimentos parece ser el medio más práctico para obtener un suplemento con ácido fólico y otras vitaminas para las mujeres con embarazos no planificados. Esta iniciativa de salud pública es comparable a la prevención del bocio mediante la adición de yodo a la sal. Además del estudio de la influencia de otras vitaminas como la B12, algunos investigadores señalaron que la deficiencia de folato es un estado preneoplásico, aunque otros sugieren que existe un posible efecto cancerígeno de las dosis altas de AF. Por tal motivo, varios expertos no recomiendan la introducción de la fortificación de la harina con AF, ya que podría asociarse con un aumento del riesgo en las personas mayores con lesiones preneoplásicas. Este riesgo no se ha confirmado en metanálisis recientes.

Luego del análisis de diferentes estudios sobre el balance de costos y beneficios de las medidas de prevención primaria, los autores señalan que la prevención no sólo es mejor que el tratamiento para los niños, ya que las oportunidades de recuperación completa son limitadas, sino que también constituye un beneficio importante desde el punto de vista económico.

Conclusiones

En investigaciones de intervención recientes se observó que alrededor del 90% de los DTN comunes y graves se pueden prevenir mediante el aporte complementario de MV durante el período periconcepcional, y el 70% mediante el suplemento periconcepcional con AF. También podrían prevenirse parcialmente los DCC con MV.

Existen hasta el momento tres vías posibles para la prevención primaria de los DTN y los DCC: la ingesta dietaria de folatos, si bien en forma aislada no es suficiente; el aporte complementario periconcepcional de AF o MV, aunque las mujeres con embarazos no planeados no utilizarían este método simple y económico, ya que es necesario que el suplemento comience al menos uno a tres meses antes de la concepción, y el enriquecimiento de la harina con AF, método no utilizado en Europa.

Los autores concluyen la revisión citando un proverbio inglés atribuido a Benjamin Franklin: «Una onza de prevención es mejor que una libra de atención».

Ref : GINECO, PEDIAT, NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Neurología - Pediatría