El Acido Urico y su Papel en la Fisiopatología de la Preeclampsia

• AUTOR : Bainbridge S, Roberts J
• TITULO ORIGINAL : Uric Acid as a Pathogenic Factor in Preeclampsia
• CITA : Placenta-Trophoblast Research 29(A):67-72, Mar 2008
• MICRO : En las mujeres con preeclampsia suele encontrarse hiperuricemia ya desde la décima semana de gestación y este hecho se ha relacionado con mayor cantidad de complicaciones fetales y maternas.

 

Introducción

El diagnóstico de preeclampsia se basa en la presencia de hipertensión y proteinuria. Estos signos suelen estar precedidos por un aumento en los niveles de ácido úrico (AU), producto de una alteración de la función renal, una mayor destrucción tisular, la acidosis del medio, o un incremento en la actividad de la enzima xantina oxidasa/deshidrogenasa. Los autores plantean la hipótesis de que el aumento del AU no sería una manifestación de la preeclampsia, sino que desempeñaría un papel etiológico en esta condición mediante los efectos ejercidos a nivel de la placenta y del sistema vascular materno. En este trabajo exponen la influencia negativa del AU sobre la formación y la función de la placenta y sobre el sistema cardiovascular materno y la función endotelial.

Acido úrico

El AU, junto con el anión superóxido, es un producto de la degradación de las xantinas catalizada por la enzima xantina deshidrogenasa/xantina oxidasa (XDH/XO). El anión superóxido se genera por acción de la XO, de la que hay descrita una forma circulante que se uniría a las células endoteliales provocando una lesión oxidativa local. La eliminación del AU depende de una adecuada función renal. Se trata de una sustancia poco soluble habitualmente presente en bajas concentraciones (< 6 mg/dl). Por su capacidad de neutralizar al anión superóxido, al radical hidroxilo y al oxígeno singulete, constituye un antioxidante, pero en ausencia de otros antioxidantes (como el ácido ascórbico) se comporta como oxidante, en su forma de radical urato. También es un agente proinflamatorio ya que estimula la producción de la proteína 1 quimiotáctica de los monocitos, la interleuquina (IL) 1beta, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa).

Embarazo

Los niveles de AU aumentan por factores dietarios, consumo de alcohol, defectos en el metabolismo de las purinas y alteración de la función renal. Los estrógenos poseen una actividad uricosúrica que provoca, junto con los efectos de la hemodilución y el aumento de la velocidad de filtrado glomerular, un descenso de los niveles de AU durante el embarazo, que luego retornan a valores similares a los de una mujer no embarazada hacia el término de la gestación (4 a 6 mg/dl).

Hiperuricemia y preeclampsia

En una reciente revisión sobre la relación entre niveles elevados de AU en embarazadas hipertensas y la existencia de partos prematuros y retraso del crecimiento intrauterino se observó que en el 16% de las que tenían hipertensión gestacional y el 75% de las que padecían preeclampsia presentaban hiperuricemia. La presencia de hipertensión gestacional e hiperuricemia se asoció con complicaciones fetales y mayor frecuencia de parto prematuro y retraso del crecimiento intrauterino aun en ausencia de proteinuria.

En las mujeres que presentan preeclampsia los niveles de AU aumentan antes de aparecer las manifestaciones clínicas, incluso previo al descenso del filtrado glomerular. Las explicaciones propuestas para dicho incremento son una mayor producción de AU a partir de la destrucción tisular materna, fetal o placentaria o por un exceso de actividad de la XO.

El AU como factor patogénico a nivel vascular

Cada vez hay más información que respalda el carácter patogénico del AU; se lo reconoce como un factor predictivo independiente de enfermedad cardiovascular y renal en la población general y de mayor riesgo de eventos adversos en sujetos con enfermedad cardiovascular establecida.

Estudios realizados en ratas experimentalmente hiperuricémicas demostraron la aparición de lesión renal independiente de la presencia de cristales, enfermedad vascular e hipertensión glomerular y sistémica; estos efectos se evitaron con la administración de alopurinol, un inhibidor de la XO.

Efectos potenciales del AU sobre la placenta

Desarrollo de la placenta

El adecuado desarrollo de la placenta requiere la transformación del trofoblasto de un tipo celular proliferativo a uno invasivo para penetrar en las arterias espiraladas de la decidua materna. Dado que no hay estudios acerca de la influencia del AU sobre las células del trofoblasto, los autores especulan en este sentido basándose en las similitudes genotípicas y funcionales entre las células del trofoblasto y las endoteliales. El AU fue capaz de inhibir la proliferación y la migración de células endoteliales de vena umbilical humana, y el probenecid (inhibidor del transporte de aniones orgánicos) atenuó estos efectos. El AU además disminuye la producción de óxido nítrico (NO) a nivel endotelial, y podría ejercer la misma acción sobre el trofoblasto, e interferir con la normal invasión trofoblástica y comprometer así el transporte de oxígeno y nutrientes a la placenta. El hecho de que las concentraciones de AU se encuentran elevadas desde la semana 10 de gestación o antes respalda la posibilidad de esta secuencia de eventos. También existiría una producción local aumentada de AU por elevaciones en la cantidad y en la actividad de la XO en el citotrofoblasto invasor de las mujeres con preeclampsia.

Sistema vascular placentario

Experimentos in vitro demuestran que el AU tiene efectos proinflamatorios a nivel de las células de músculo liso que pueden atenuarse con la adición de antioxidantes, lo cual indicaría una participación del radical urato. Esos efectos consisten en un aumento de la producción de factor de crecimiento derivado de las plaquetas, vasoconstrictores como tromboxano y angiotensina II, y marcadores de inflamación como la proteína C-reactiva; lo mismo podría ocurrir en la placenta de las mujeres con preeclampsia.

La regulación hemodinámica del sistema vascular placentario depende exclusivamente de la producción local o la presencia de sustancias circulantes, como el NO derivado del endotelio. En ratas hiperuricémicas se observó que el AU inhibe a la NO sintetasa endotelial y aumenta la expresión de ciclooxigenasa 2 con incrementos en la producción de tromboxano. Estas acciones favorecerían la vasoconstricción, comprometiendo la perfusión de la placenta y por lo tanto el crecimiento fetal.

Equilibrio rédox de la placenta

El estrés oxidativo que sufre la placenta en la preeclampsia se debe a un desequilibrio a causa de una producción aumentada de sustancias oxidantes por un lado, y una reducida capacidad antioxidante por el otro. En circunstancias normales el AU actúa como antioxidante y en el proceso se transforma en radical urato; en ausencia de otros antioxidantes como el ácido ascórbico, hecho observado en las mujeres con preeclampsia, pasa a ejercer efectos oxidativos a nivel de las proteínas y lípidos placentarios.

Efectos potenciales del AU sobre el sistema vascular materno

Hipertensión materna

En las mujeres con preeclampsia se observan niveles circulantes aumentados de sustancias vasoconstrictoras como tromboxano y endotelina, una mayor sensibilidad vascular a sus efectos, y concentraciones disminuidas de vasodilatadores como prostaciclina. La disfunción endotelial con una menor disponibilidad de NO, generaría la mayor sensibilidad a los agentes vasopresores y podría relacionarse con las concentraciones elevadas de AU. La reducción farmacológica de los niveles de AU sería así una posible forma de tratamiento para la preeclampsia.

Inflamación

La disfunción endotelial y las lesiones vasculares presentes en la preeclampsia son producto de una inflamación exacerbada, de la que podría ser responsable el AU, ya que se trata de un potente mediador inflamatorio. A nivel de las células del músculo liso aumenta la concentración del ARNm y de la proteína 1 quimiotáctica de los monocitos y estimula a los monocitos humanos a generar citoquinas proinflamatorias como IL-1beta, IL-6 y FNT alfa. Estos últimos se encuentran en niveles elevados en mujeres con preeclampsia, en relación directa con la concentración de AU.

Reparación endotelial

En modelos con animales un aumento brusco en los niveles de AU provoca la movilización de las células progenitoras endoteliales (CPE) para la reparación vascular; sin embargo, este efecto no se produce en ratas devenidas hiperuricémicas en forma crónica. En las mujeres con preeclampsia, la cantidad de CPE está disminuida, quizá por su consumo en la reparación del lecho vascular o por su reducida movilización.

Disfunción renal materna

La disfunción renal generalmente presente en las mujeres con preeclampsia se caracteriza por hiperplasia yuxtaglomerular, atrofia de la mácula densa, arteriolopatía aferente, hipertrofia glomerular y glomeruloendoteliosis. Los cambios observados en ratas hiperuricémicas son muy similares e independientes de las alteraciones inducidas por cristales de AU; además son evitables con la corrección de la hiperuricemia.

Ciclo de retroalimentación de la producción de AU en la preeclampsia

En la preeclampsia el aumento del AU precede a la disminución del filtrado glomerular y a la hipovolemia. Puede estar presente antes del embarazo como parte de un síndrome metabólico o presentarse durante la gestación. Como fuentes posibles de AU se citan el feto, la placenta, los tejidos maternos y el lecho vascular.

El AU impediría el normal desarrollo de la placenta con alteraciones en su perfusión generando isquemia y lesión oxidativa; la disfunción endotelial produce vasoespasmo también en los tejidos maternos. Estos tejidos dañados liberan purinas y ante la hipoxia el ATP se degrada a adeninas y xantinas. La hipoxia además aumenta la cantidad de XDH/XO (preferentemente de la XO), lo cual incrementa a su vez la producción de AU, vasoespasmo, pérdida de líquido por la disfunción endotelial y estimulación de la reabsorción renal de AU, creando un ciclo de retroalimentación con mayor producción y menor excreción de AU.

Conclusiones

Los autores señalan que si bien la hiperuricemia no se observa en todas las mujeres con preeclampsia, su presencia parece identificar un subgrupo con mayores posibilidades de complicaciones tanto fetales como maternas. También la consideran un factor predictivo válido de morbilidad fetal. A partir de los datos presentados acerca de la relación entre la hiperuricemia y los trastornos cardiovasculares y los modelos en animales hiperuricémicos, concluyen que el AU participa activamente en la fisiopatología de la preeclampsia y su papel amerita más investigación.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Ginecología