El Acido Ursodesoxicólico Reduce los Niveles de Enzimas Hepáticas en Pacientes con Hepatitis por Virus C

• AUTOR: Omata M, Yoshida H, Kumada H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: A Large-Scale, Multicentre, Double-Blind Trial of Ursodeoxycholic Acid in Patients with Chronic Hepatitis C
• CITA: Gut 56(12):1747-1753, Dic 2007

 

Introducción

La infección por el virus de hepatitis C (VHC), una causa frecuente de carcinoma hepatocelular, aumentó considerablemente en los últimos años en varios países. El interferón es el único fármaco que puede erradicar el virus. El uso de interferón asociado con polietilenglicol (interferón pegilado) más la ribavirina se asocia con una eficacia significativamente mayor. Sin embargo, el genotipo 1b, el más común en Japón, suele ser refractario a cualquier tratamiento. Asimismo, el interferón no es una opción útil en todos los casos.

El ácido ursodesoxicólico (AUDC) es un agente que disuelve los cálculos de colesterol; es el tratamiento de elección para las enfermedades colestásicas, por ejemplo, la cirrosis biliar primaria. En 1994 se publicó el primer estudio con AUDC en pacientes con infección por el VHC tratados con 150 mg, 600 mg o 900 mg diarios. El estudio reveló una reducción de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gammaglutamil transpeptidasa (GGT), especialmente en los pacientes que recibieron las 2 dosis más altas del fármaco. Si bien no se sabe cuál es el efecto del AUDC sobre la fibrosis, dado que existe una fuerte asociación entre los niveles de ALT y esta alteración es razonable considerar que la disminución enzimática podría asociarse con menor riesgo de progresión. En este trabajo, los autores intentaron determinar la dosis óptima de AUDC; la concentración de ALT se consideró el parámetro primario de eficacia.

Pacientes y métodos

Se incluyeron pacientes de 20 años o más con infección por el VHC que fueron evaluados durante 8 semanas antes del inicio del estudio y sólo se reclutaron aquellos que presentaron, en dicho período, una concentración de ALT de 61 UI/l o más. Se excluyeron los pacientes que habían recibido tratamiento antiviral (interferón con ribavirina o sin ella) en las 20 semanas previas al estudio y los sujetos tratados con corticoides por vía sistémica, inmunosupresores, colestiramina u otros fármacos que afectan el metabolismo hepático del AUDC. Tampoco se incluyeron aquellos pacientes con cirrosis descompensada, con hepatitis por otros virus o con enfermedad hepática autoinmune. Se excluyeron los pacientes con daño hepático asociado con el consumo de alcohol o de fármacos, aquellos con trastornos de las vías biliares, los pacientes con hepatitis fulminante o úlcera péptica y los sujetos que debieron ser internados por trastornos renales, cardíacos o pancreáticos.

Después del período inicial de 8 semanas, los pacientes recibieron al azar 150, 600 o 900 mg por día de AUDC, divididos en 3 dosis, durante 24 semanas. El protocolo incluyó la posibilidad de una fase de terapia prolongada (entre 28 y 80 semanas) en los pacientes que presentaron un descenso de los niveles de ALT de por lo menos un 15%, hacia la semana 20. En este grupo se utilizó la dosis intermedia, de 600 mg por día, que pudo elevarse a 900 mg diarios según el criterio del profesional a cargo.

Cada 4 semanas se tomaron muestras de sangre para la determinación de las enzimas hepáticas y de otros parámetros de laboratorio de rutina. La concentración sérica de ácidos biliares totales se determinó con un método enzimático, mientras que las fracciones de ácidos biliares se estudiaron por cromatografía líquida específica. Antes y al final del tratamiento, se determinaron los niveles séricos de ARN del VHC.

En cuanto al análisis estadístico, las comparaciones entre los grupos se realizaron con la prueba de χ² y ANOVA. Para la incidencia de reacciones adversas se usó la prueba exacta de Fisher. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

La muestra para el análisis de eficacia estuvo integrada por 586 de los 596 pacientes reclutados: 195 tratados con 150 mg por día; 198 que recibieron 600 mg diarios y 193 asignados a la dosis de 900 mg por día. Al final de las primeras 24 semanas de terapia, 392 pacientes estaban en condiciones de continuar con la fase abierta de la investigación; 280 accedieron a participar. Un total de 23 sujetos interrumpió el tratamiento antes de la semana 52; en los restantes se pudieron evaluar los efectos del tratamiento prolongado.

Los niveles de ALT, AST y GGT descendieron de manera más notable y significativa en los pacientes tratados con 600 o 900 mg por día en comparación con los asignados a 150 mg diarios. Las 2 dosis más altas produjeron un descenso semejante de la concentración de ALT y AST; sin embargo, los niveles de GGT disminuyeron más y significativamente en los sujetos asignados a la dosis mayor. Las concentraciones de ALT, AST y GGT se redujeron hacia el mes de tratamiento y, luego, se mantuvieron estables.

Los tratamientos con 150, 600 y 900 mg diarios de AUDC se asociaron con un cambio en los niveles de la ALT (mediana) de -15.3%, -29.2% y -36.2% respectivamente. En igual orden, las concentraciones de AST se redujeron en -13.6%, -25% y -29.8% y la GGT en -22.4, -41% y -50%. Los descensos en los niveles de ALT, AST y GGT se mantuvieron durante la fase de terapia prolongada.

La disminución de los niveles de ALT fue sustancialmente mayor en los pacientes que recibieron 600 y 900 mg por día, en comparación con los asignados a 150 mg diarios. Aunque no se registraron diferencias globales importantes entre los sujetos tratados con las 2 dosis más altas, los pacientes con una concentración inicial de GGT de 80 UI/l o más y tratados con 900 mg diarios de AUDC presentaron el descenso más importante de los niveles de esta enzima (p = 0.004).

La concentración total de ácidos biliares aumentó en el suero en relación con la dosis. El cociente entre el AUDC y los ácidos biliares totales se elevó considerablemente en todos los grupos; hacia el final del estudio, este parámetro fue similar en los pacientes que recibieron 600 y 900 mg diarios de AUDC. El porcentaje de ácidos biliares menos hidrofílicos se redujo paralelamente. No se produjeron cambios significativos en la carga viral en ninguno de los 3 grupos de terapia. Se registraron efectos adversos en el 18.1%, 21.5% y 17.8% de los pacientes que recibieron 150, 600 y 900 mg diarios de AUDC, respectivamente, sin diferencias significativas entre ellos. La diarrea fue el efecto adverso más frecuente.

Discusión

El AUDC se utiliza habitualmente para el tratamiento de las enfermedades hepáticas colestásicas. El fármaco se asocia con mejoría de los índices bioquímicos y en algunos estudios se observó una mejoría histopatológica y mayor supervivencia. Los efectos sobre la supervivencia, sin embargo, todavía son controvertidos. Aun así, el AUDC es el único agente aprobado para el tratamiento de la cirrosis biliar primaria. Es probable que el fármaco reduzca la citotoxicidad de los ácidos biliares hidrofóbicos. Los resultados de una investigación anterior sugirieron que la dosis óptima de AUDC es de 600 mg por día. El efecto fue mayor en los pacientes con daño histopatológico de los conductos biliares y la administración de AUDC se asoció con mejoría histológica de las lesiones aunque no de la hepatitis. La información en conjunto sugiere que el AUDC podría actuar sobre el sistema biliar mediante la mayor formación o la modificación de los ácidos biliares. En el presente estudio, las dosis de 600 mg y 900 mg se asociaron con los mismos efectos. La administración de 600 mg por día (alrededor de 10 mg/kg) fue más eficaz que 150 mg diarios, con un perfil de toxicidad semejante. Los tratamientos con 600 mg y con 900 mg por día se asociaron con disminuciones similares de los niveles de enzimas, de manera tal que la dosis de 600 mg sería la óptima si se acepta que las concentraciones de transaminasas reflejan el grado de daño hepatocelular. Los niveles de GGT bajaron más en el grupo de pacientes que recibió la dosis más elevada del fármaco en estudio.

Todavía se requiere más investigación para conocer los efectos de esta terapia sobre el daño hepático histológico y es posible que sólo los estudios más prolongados permitan detectar cambios significativos en la progresión de la fibrosis en asociación con el uso de AUDC.

En conclusión, este amplio estudio a doble ciego confirmó que la terapia con 600 mg diarios de AUDC se asocia con el descenso más importante de los niveles de enzimas hepáticas, con un buen perfil de tolerancia. La administración de dosis más altas, 900 mg por día, podría ser útil en pacientes seleccionados, afirman los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Gastroenterología