El Acido Zoledrónico Aumentaría la Rentabilidad del Tratamiento de las Metástasis Oseas en el Cáncer de Pulmón

• AUTOR : Joshi A, Carter J, Botteman M, Kaura S
• TITULO ORIGINAL : Cost-Effectiveness of Zoledronic Acid in the Management of Skeletal Metastases in Patients with Lung Cancer in France, Germany, Portugal, The Netherlands, and the United Kingdom
• CITA : Clinical Therapeutics 33(3):291-304, Mar 2011
• MICRO : La administración de ácido zoledrónico para prevenir los eventos relacionados con el esqueleto en los pacientes con carcinoma pulmonar de células pequeñas y metástasis óseas permite ahorrar costos o bien es altamente rentable en comparación con placebo en Francia, Alemania, Reino Unido, Portugal y Países Bajos.

Introducción

El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es la forma más frecuente de cáncer de pulmón a nivel mundial y, en estadios avanzados, suele ser muy sintomático. Cerca de un 30% a 65% de los pacientes con esta afección tienen metástasis óseas, con un promedio de tiempo de supervivencia luego de su presentación de menos de 6 meses. Estas lesiones pueden ser la causa de eventos relacionados con el esqueleto (ERE), tales como dolores óseos, fracturas patológicas, compresión de la médula espinal e hipercalcemia maligna. Estos ERE son secuelas clínicamente relevantes, que se asocian con menor calidad de vida y mayores costos en la atención médica. Según estimaciones de los National Institutes of Health en los EE.UU., la carga nacional sobre el presupuesto de la enfermedad ósea metastásica en 2004 equivalió al 17% del total de los costos médicos por cáncer. Por su parte, un estudio retrospectivo de costos basado en una base de datos de seguros de salud de los EE.UU. estimó que el costo relacionado con ERE a lo largo de la vida fue de aproximadamente 12 000 dólares por paciente. La radioterapia fue responsable del 61% del costo de ERE y cerca de un 80% de los costos de este tratamiento se produjeron dentro de los 2 meses del primer ERE.

Los bisfosfonatos se emplean para prevenir los ERE en los pacientes con metástasis óseas secundarias a tumores sólidos, pero el ácido zoledrónico (AZ) es el único que tiene eficacia y seguridad demostradas para reducir estos eventos en los pacientes con CPCP y metástasis óseas. Un ensayo aleatorizado y a doble ciego en fase III demostró que a los 21 meses de tratamiento con 4 mg de AZ en infusión cada 3 a 4 semanas en pacientes con CPCP hubo 39% de ERE en comparación con un 46% en los pacientes que recibieron placebo. El promedio de tiempo hasta el primer ERE se extendió por 81 días para los sujetos que recibieron AZ en comparación con placebo y la incidencia anual de estos eventos también se redujo significativamente. El perfil de eventos clínicos adversos fue similar para ambos grupos de tratamiento; los de mayor incidencia en el grupo de AZ fueron las náuseas, la anemia, la fiebre, los vómitos y la disnea. En ambos casos se produjo deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud, lo que indicó enfermedad en estadio terminal.

Dados los costos y la frecuencia de ERE y la eficacia del AZ en la población con CPCP, los autores formularon la hipótesis de que el uso de AZ podría ser rentable. El objetivo del presente trabajo fue estimar la rentabilidad del AZ en comparación con placebo en los sujetos con CPCP y metástasis óseas.

Métodos

La medida principal de resultado de este trabajo fue el aumento del índice de rentabilidad con el uso de AZ en comparación con placebo, que calculó el aumento del costo (o el ahorro) asociado con el uso de fármaco para ganar un año de vida ajustado por la calidad de vida (AVAC). El análisis incluyó los costos médicos directos asociados con las intervenciones, como la droga, su administración, los materiales descartables, la remuneración y los costos directos del tratamiento de los ERE. Se excluyeron los costos indirectos, como la pérdida de productividad de los pacientes. Se tuvo en cuenta que el promedio de edad de los sujetos del ensayo fue de 64 años, por lo cual se asumió que la mayoría estaría jubilada o con incapacidad de trabajar por la enfermedad avanzada. Los datos que formaron la base del análisis provinieron del subgrupo reclutado para el ensayo aleatorizado previamente mencionado, en el que los sujetos recibieron 4 mg de AZ o placebo cada 3 semanas durante 9 meses, seguidos de 12 meses de un estudio de extensión para establecer la eficacia a largo plazo. Al principio, los sujetos recibieron la droga en infusión de 50 ml en 5 minutos, pero luego se prolongó a 15 minutos y a un volumen de 100 ml, debido a la preocupación por la tolerabilidad renal.

Se informó acerca de la supervivencia, la incidencia de ERE y el número de infusiones administradas; sin embargo, no se recolectaron datos acerca de las utilidades o los costos de los resultados. Por lo tanto, los autores se basaron en los datos clínicos acerca del resultado para estimar la supervivencia ajustada según la calidad y para cada cohorte se construyeron los costos vinculados con los ERE.

Según las observaciones del ensayo, las medianas de la supervivencia general para los grupos de tratamiento con AZ y placebo fueron de 201 y 157 días, respectivamente; sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La tasa de mortalidad a los 588 días fue del 88.88% con AZ y del 86.01% con placebo. De esta forma, se asumió que los sujetos que recibieron placebo tuvieron los mismos resultados de supervivencia que los tratados con la droga activa.

Respecto del costo de los ERE secundarios a tumores sólidos, los autores contaron con muy pocos datos para efectuar una estimación adecuada, por lo que emplearon bibliografía, en caso de estar disponible, complementada con las tarifas de reembolso del Estado por las internaciones. En Francia, Alemania y el Reino Unido, las estimaciones sobreestimaron los costos, ya que se excluyeron los casos ambulatorios (asumidos como menos costosos). Por su parte, las estimaciones de costos para los Países Bajos y Portugal provinieron de estudios publicados acerca del costo de la enfermedad e incluyeron la combinación de costos de pacientes internados y ambulatorios.

Las fracturas vertebrales patológicas fueron subestimadas, ya que se asumió que el costo de su tratamiento correspondió al 7% de los costos de hospitalización y se ignoraron los costos de eventos sintomáticos tratados en forma ambulatoria.

Los costos asociados con el uso de AZ -la droga, su administración y los materiales usados- también se incluyeron en el análisis.

Resultados

De acuerdo con las presunciones empleadas en el presente análisis, los pacientes que recibieron placebo en los 5 países en estudio tendieron a tener más ERE y menos AVAC que los tratados con AZ. Se estimó que estos últimos tendieron a presentar un promedio de 1.38 ERE por persona en comparación con 2.17 ERE por persona en el grupo control, lo que equivale a una reducción de 0.79 ERE por persona. El uso de AZ se asoció con un promedio estimado de 0.44 AVAC en comparación con 0.42 AVAC en los que sujetos asignados a placebo.

Dependiendo del país, el costo total de complicaciones de los ERE para el grupo control varió de 4 168 a 7 559 euros por paciente, mientras que en el grupo de AZ se encontró entre 2 558 a 6 011 euros por paciente. En comparación con placebo, el uso de AZ se asoció con la reducción en los costos relacionados con ERE (por ejemplo: -1 698 euros en Francia y -1 893 euros en Alemania). Luego de añadir el valor de la droga y los costos de su administración, el uso de AZ, en comparación con placebo, implicó ahorros netos de 288, 209 y 113 euros por paciente en Alemania, el Reino Unido y Portugal, respectivamente, en tanto que significó un costo neto de 17 y 102 euros en Francia y los Países Bajos, en igual orden. El AZ permitió ahorrar los costos y el AVAC en Alemania, el Reino Unido y Portugal (lo que implicó costos negativos de utilidad) y se asoció con bajos índices de rentabilidad en Francia.

El análisis univariado de sensibilidad se efectuó en diversos parámetros modelo y resumidos mediante diagramas de tornado. En todos los escenarios probados, los índices de rentabilidad se encontraron por debajo del umbral de 50 000 euros. En general, las variables más sensibles fueron las presunciones respecto de la duración de la supervivencia general, el número de infusiones y el costo de los ERE, en particular los costos de la radioterapia ósea y la hipercalcemia. Los cambios en el valor de otros datos ingresados en el modelo tuvieron menor impacto en los resultados.

Los resultados del análisis multivariado de sensibilidad probabilística indicó que el uso de AZ podría ser la causa de 1.49 ERE por paciente, en comparación con 2.32 ERE en los sujetos tratados con placebo, lo que implica una diferencia de 0.83. El AZ también podría aumentar el AVAC en 0.02, de 0.41 con placebo a 0.43 con AZ. En general, el empleo de AZ podría resultar en ahorros de entre el 45% y 61% de 10 000 simulaciones; así, la rentabilidad del AZ fue < 50 000 euros en un 65% a 83% de las réplicas del modelo. Sin embargo, señalan los investigadores, permanece cierto grado de incertidumbre.

Discusión y conclusiones

El presente trabajo sugirió que la administración de AZ para prevenir los ERE en los pacientes con CPCP y metástasis óseas permite ahorrar costos o bien ser altamente rentable en comparación con placebo en Francia, Alemania, el Reino Unido, Portugal y los Países Bajos, dado que los costos de la atención médica asociados con los ERE se redujeron en 1 698, 1 893, 1 787, 1 806 y 1 547 euros por paciente, respectivamente, para cada país. A pesar de tener en cuenta los costos del AZ y su administración, la droga retuvo su rentabilidad o su efecto de ahorro en esta población. Los investigadores predijeron que este fármaco también mejora la calidad de vida relacionada con la salud mediante la prevención de ERE dolorosos. En el análisis univariado de sensibilidad, el AZ mantuvo su rentabilidad bajo varias presunciones respecto de los datos ingresados en el modelo. En el análisis multivariado de sensibilidad probabilística, las estimaciones del costo por AVAC concordaron con las estimaciones deterministas y puntuales, que permanecieron por debajo de los 50 000 euros en un 65% a 83% de los modelos simulados, aunque permaneció cierto grado de incertidumbre.

Las fortalezas del análisis radicaron en su confianza en los ERE y los datos de supervivencia de los ensayos clínicos para estimar los costos y el impacto en la calidad de vida de estos eventos, mientras que las limitaciones fueron las propias de todo modelo de análisis de decisiones, dado que se combinaron datos de diversas fuentes, se requirió de presunciones estructurales y estuvo sujeto a posibles sesgos. Además, las estimaciones usadas de costo podrían estar sujetas a una subestimación, ya que en diversos lugares se ignoraron los costos de la atención ambulatoria. Sin embargo, los cálculos realizados para los Países Bajos y Portugal provinieron de datos de estudios publicados, por lo que podrían ser más confiables.

Las herramientas que permitieron valorar el estado de salud general de los pacientes con CPCP se construyeron a partir de la bibliografía disponible, las entrevistas clínicas especializadas y la revisión psicométrica. Las preferencias del paciente se obtuvieron a partir de una medida de autovaloración y las impresiones subjetivas sobre su estado de salud, por una escala visual analógica seguida de una entrevista estándar.

El presente estudio ignoró la diferencia insignificante en la supervivencia entre los grupos tratados con AZ y placebo para calcular el AVAC ganado, es decir, que se asumió que la supervivencia fue idéntica para ambos tratamientos. Esta omisión tuvo probablemente, señalan los autores, sólo un efecto mínimo. La inclusión de una diferencia en la supervivencia podría haber afectado la exposición al riesgo de ERE.

Sin embargo, otros estudios sugieren que el AZ podría aportar un beneficio para la supervivencia. Un trabajo reciente, que comparó los sujetos sin dolores óseos, no tratados con AZ, con aquellos que tenían dolores óseos y recibieron el fármaco, halló que estos últimos presentaron una mayor mediana de supervivencia y mayor tiempo hasta la progresión de la enfermedad. De todos modos, se trató de un estudio de observación y no aleatorizado. Dado que no se consideró una comparación entre sujetos con dolores óseos que recibieron AZ y pacientes no tratados, pero que también tenían dolor, no se pudo determinar el efecto verdadero del AZ en la supervivencia.

Como conclusión, los autores sugieren que los resultados del análisis permitieron inferir que la terapia con AZ fue rentable o al menos permitió ahorrar costos en la prevención de los ERE en los pacientes con CPCP en los 5 países europeos estudiados. En todos ellos, el grupo de tratamiento con AZ tuvo menos ERE, mejor calidad de vida estimada y menores costos estimados de los ERE relacionados con la ausencia de terapia en los sujetos con metástasis óseas de cáncer de pulmón.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología