El Ácido Zoledrónico Mejora los Parámetros Clínicos y de Densitometría Ósea en Niños con Osteogénesis Imperfecta

• TITULO : El Ácido Zoledrónico Mejora los Parámetros Clínicos y de Densitometría Ósea en Niños con Osteogénesis Imperfecta
• AUTOR : Barros E, Saraiva G, De Oliveira T, Lazaretti-Castro M
• TITULO ORIGINAL : Safety and Efficacy of a 1-Year Treatment With Zoledronic Acid Compared With Pamidronate in Children With Osteogenesis Imperfecta
• CITA : Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism 25(5-6): 485-491 2012
• MICRO : El ácido zoledrónico resultó seguro y eficaz para promover la mejoría clínica y de la densitometría ósea en niños con osteogénesis imperfecta, en forma similar a resultados previos obtenidos con pamidronato.

Introducción

La osteogénesis imperfecta es un trastorno genético que afecta a uno de cada veinte mil neonatos. Se caracteriza por fragilidad ósea, aumento del riesgo de fracturas y deformidades óseas. El defecto más frecuente es la alteración del colágeno tipo I, el componente proteico principal del hueso. El fenotipo es variable, de modo que pueden estar presentes diversas características clínicas, como esclerótica azul, dentinogénesis imperfecta, baja estatura, deformidades esqueléticas, laxitud ligamentaria y sordera. La gravedad tiene relación con el número de fracturas o deformidades óseas.

La clasificación original de esta enfermedad se basa en los hallazgos clínicos y comprende los tipos I a IV. Posteriormente, con el progreso de los estudios moleculares, se agregaron los tipos V a VII. No obstante, dado que el estudio molecular de esta mutación no se encuentra ampliamente disponible, el diagnóstico y la clasificación se basan en las características clínicas.

El tipo I se observa en pacientes con herencia autosómica dominante, con hallazgos clínicos leves. El tipo II es la forma de la enfermedad de mayor gravedad y suele ser letal en el período neonatal. En el tipo III, los pacientes suelen presentar baja estatura a consecuencia de múltiples fracturas y deformidad ósea grave, y presentan escleróticas azules, dentinogénesis imperfecta, prognatismo y rostro de forma triangular. El tipo IV tiene manifestaciones intermedias entre los tipos I y III.

La densidad mineral ósea (DMO) de los pacientes con osteogénesis imperfecta suele ser baja. Además, algunos estudios mostraron incremento de la actividad osteoclástica y disminución de la actividad osteoblástica, con disminución significativa del volumen óseo.

La introducción de los bisfosfonatos para el tratamiento modificó la historia natural de la enfermedad, al reducir el número de fracturas y mejorar la calidad de vida. El tratamiento más empleado ha sido la administración de pamidronato por vía intravenosa (IV), cuya infusión no debe ser inferior a cuatro horas por razones de seguridad. El ácido zoledrónico es otro bisfosfonato de tercera generación, que ha sido indicado para el tratamiento de la osteoporosis en los adultos. No obstante, existe poca experiencia acerca de su empleo en pediatría. Sus ventajas son su mayor potencia en la inhibición de la resorción ósea y la administración IV más conveniente, en 15 a 30 minutos, lo que es más adecuado en los niños.

Los autores realizaron un estudio abierto prospectivo en niños con osteogénesis imperfecta que fueron asignados al azar a recibir ácido zoledrónico o pamidronato para comparar su seguridad y efectividad.

Participantes y métodos

Entre 2002 y 2004, 23 pacientes con osteogénesis imperfecta (tipos I, III y IV) fueron asignados al azar a recibir pamidronato o ácido zoledrónico durante 12 meses, con un total de cuatro infusiones, en los niños mayores de 3 años, y cinco infusiones en los menores de 3 años.

El grupo con pamidronato incluyó 11 niños (9 varones y 2 niñas) con una edad promedio de 9.2 ± 4.6 años. Los menores de 3 años recibieron 1 mg/kg/d por dos días consecutivos cada tres meses y los mayores de 3 años, 1 mg/kg/d por dos días consecutivos cada cuatro meses. El pamidronato se administró mediante infusión IV durante cuatro horas.

El grupo tratado con ácido zoledrónico incluyó 12 niños (8 niños y 4 niñas) con una edad promedio de 6.1 ± 4 años. Los menores de 3 años recibieron 0.025 mg/kg/d durante dos días consecutivos cada tres meses, y los mayores de 3 años, 0.05 mg/kg/d durante dos días consecutivos cada cuatro meses. El fármaco se administró por infusión IV durante 30 minutos.

Todos los participantes recibieron suplementación diaria con vitamina D y calcio en dosis adecuadas para su edad.

Antes de cada infusión, se tomaron muestras de sangre en ayunas para determinar calcemia total, fosfatemia, niveles de fosfatasa alcalina, parathormona intacta, transaminasas, creatinina, 25-hidroxivitamina D y hemograma. Además se midieron los niveles de osteocalcina y telopéptido C de colágeno tipo I al inicio y antes de la última infusión.

Las mediciones antropométricas comprendieron la medición del peso y la estatura. Esta última medición se realizó en posición horizontal en los niños menores de 3 años y en aquellos con deformidades en los miembros inferiores.

Además se midió la DMO de columna lumbar y esqueleto total al inicio y luego de la última infusión.

Resultados

La edad promedio de los pacientes que recibieron pamidronato fue significativamente mayor que la de los que recibieron ácido zoledrónico.

El grupo de pamidronato comprendió 11 niños, de los cuales 1 presentaba osteogénesis imperfecta tipo I, 8 presentaban el tipo III de la enfermedad, y 2, el tipo IV. De 11 niños, 9 presentaban dentinogénesis imperfecta; 10, escleróticas azules, y 2, sordera.

El grupo que recibió ácido zoledrónico estaba conformado por 12 niños, de los cuales 2 presentaban osteogénesis imperfecta tipo I; 6, tipo III, y 4, tipo IV. En 8 niños se observó dentinogénesis imperfecta, y en 11, escleróticas azules.

El peso promedio en el grupo tratado con pamidronato fue mayor que en el que recibió ácido zoledrónico al inicio del estudio (25.5 ± 17.8 kg y 14.6 ± 5.9 kg, respectivamente) y al final del tratamiento (28.8 ± 18.1 kg y 17.8 ± 5.4 kg, en igual orden). El incremento de peso durante el tratamiento no mostró significación estadística. El promedio de estatura en ambos grupos no fue estadísticamente diferente ni al principio ni al final del tratamiento.

Con respecto a los parámetros de laboratorio, la calcemia fue menor en el grupo tratado con ácido zoledrónico al inicio y antes de la segunda infusión, en comparación con el que recibió pamidronato. En el grupo de ácido zoledrónico se observó una reducción significativa de los niveles de fosfatasa alcalina entre el inicio y la tercera y la cuarta infusiones, respectivamente. Los niveles de 25-hidroxivitamina D fueron en promedio 99.8 ± 28.6 nmol/l en el grupo de pamidronato y 84.8 ± 33.1 nmol/l en el de ácido zoledrónico. Los demás parámetros analizados no mostraron variaciones significativas a lo largo del estudio.

La DMO a nivel lumbar aumentó un promedio de 51.8% en el grupo con pamidronato y 67.6% en el de ácido zoledrónico. Se observó mejoría del puntaje Z de la columna lumbar de -5.3 a -3.8, y de -4.8 a -2.3, respectivamente. La DMO de esqueleto total aumentó sólo en el grupo de ácido zoledrónico. En comparación con el grupo de pamidronato, el grupo de ácido zoledrónico mostró un incremento limítrofe aunque significativo en el puntaje Z de la columna lumbar luego de un año.

La tasa anual de fracturas fue de 3.24 ± 2.24 en el grupo con pamidronato y de 3.73 ± 4.01 en el de ácido zoledrónico al inicio del tratamiento, sin diferencias significativas entre los grupos. Al final del seguimiento se observó disminución significativa de la frecuencia de fracturas en ambos grupos.

Los investigadores detectaron efectos colaterales solamente durante la primera infusión en ambos grupos. En el grupo tratado con pamidronato se observó fiebre en todos los pacientes, vómitos en cuatro, náuseas en tres, mialgia en uno, epigastralgia en uno y erupción cutánea en un paciente. En el grupo que recibió ácido zoledrónico se observó fiebre en todos los pacientes, vómitos en cuatro, náuseas en cuatro, mialgia en uno y cefalea en dos pacientes. Todos los síntomas mejoraron con tratamiento sintomático.

Discusión

Los autores realizaron el presente estudio para examinar la efectividad y seguridad del ácido zoledrónico en niños con osteogénesis imperfecta luego de un año. Decidieron emplear este fármaco por su administración más conveniente en los niños, debido a la infusión IV más rápida, de media hora, en comparación con la de pamidronato, así como su potencia superior.

La dosis anual acumulada de pamidronato fue de 8 mg/kg, similar a dosis previamente publicadas en otros estudios. Por otra parte, la dosis anual acumulada de ácido zoledrónico, 0.25 a 0.4 mg/kg, fue superior a la empleada en trabajos previos para tratar niños con diferentes enfermedades óseas. Luego de un año de tratamiento, los autores observaron aumento de la masa ósea y disminución en la frecuencia de fracturas, sin alteraciones óseas indeseables.

Los niños con osteogénesis imperfecta tratados con pamidronato y con ácido zoledrónico mostraron un incremento significativo de la masa ósea. Esto se observó especialmente respecto de la DMO de la columna lumbar, el puntaje Z de la columna lumbar y la DMO corporal total. La mejoría anual de la DMO y el puntaje Z de columna lumbar fueron estadísticamente significativos en el grupo que recibió ácido zoledrónico y, luego de un año, el puntaje Z de la columna lumbar fue mayor en el grupo tratado con ácido zoledrónico frente al que recibió pamidronato.

Los niveles de fosfatasa alcalina disminuyeron en forma significativa en el grupo tratado con ácido zoledrónico entre la tercera y la cuarta dosis, en contraste con el grupo tratado con pamidronato que no mostró diferencias significativas con el tratamiento. Los autores deducen que esto podría deberse a que el ácido zoledrónico sería un inhibidor más potente del recambio óseo que el pamidronato. Los demás marcadores óseos no mostraron modificación significativa en ninguno de los grupos.

Los autores no observaron cambios en los niveles plasmáticos de calcio, fósforo o parathormona. Además, señalan que los niveles normales de 25-hidroxivitamina D pueden haber contribuido a la ausencia de hipocalcemia. La mayoría de los participantes se encontraban en la etapa prepuberal. Por tanto, el incremento de la masa ósea con el empleo de bisfosfonatos no puede ser atribuido al pico de masa ósea asociado con la pubertad. Los expertos reconocen que existe interferencia causada por la altura y el crecimiento sobre los resultados de la densitometría ósea, especialmente con relación con el contenido mineral óseo. No obstante, no se detectó ningún cambio significativo en la estatura en ninguno de los grupos durante el seguimiento. Por tanto, argumentan que el incremento de la masa ósea observada fue real y no un sesgo de la técnica. Las modificaciones del puntaje Z mostraron la eficacia del tratamiento de manera más clara. Asimismo, hallaron una reducción similar en la tasa de fracturas con ambos tratamientos.

Los investigadores concluyen que el ácido zoledrónico resultó seguro y eficaz para promover la mejoría clínica y de la DMO en niños con osteogénesis imperfecta, en forma similar a resultados previos obtenidos con pamidronato.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología - Pediatría