El ÁcidoTióctico Parece Ser Eficaz en el Tratamiento de la Polineuropatía Diabética

• AUTOR : Reljanovic M, Reichel G, Mehnert H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Diabetic Polyneuropathy With The Antioxidant Thictic Acid (Alpha-Lipoic Acid): A Two Year Multicenter Randomized Double-Blind Placebo Controlled Trial (Alladin II)
• CITA : Free Radical Research 31(3):171-179, Sep 1999
• MICRO : El tratamiento con este compuesto por 2 años mejoró los parámetros electrofisiológicos de los nervios periféricos de pacientes que sufrían de polineuropatía diabética, en comparación con el placebo, y presentó buena tolerabilidad sin efectos secundarios significativos.

Introducción

Estudios anteriores mostraron que aproximarse a la normoglucemia previene el desarrollo de complicaciones de la diabetes, que incluyen la polineuropatía. Debido a que solamente un número limitado de pacientes con diabetes son capaces de alcanzar un control de la glucemia cercano al normal, se encuentran en evaluación abordajes terapéuticos alternativos para prevenir la polineuropatía diabética.

Estudios experimentales recientes sugieren que el desequilibrio entre el estrés oxidativo y las defensas antioxidantes podrían jugar un papel en la patogénesis de la polineuropatía diabética. El ácido tióctico (AT) ha demostrado excelentes poseer propiedades antioxidantes. En modelos experimentales de neuropatía diabética, el AT aumentó el flujo sanguíneo en el endoneuro, redujo el estrés oxidativo mediado por radicales libres e incrementó el contenido de glutatión de los nervios periféricos de manera dependiente de la dosis. Los efectos neurorregenerativos del AT también se observaron en cultivos celulares neurales y modelos experimentales de polineuropatía diabética. Los resultados provistos por estudios clínicos de corta duración realizados recientemente indican que el AT mejora la función de los nervios periféricos y autonómicos en humanos con polineuropatía diabética. En el presente ensayo, los autores evaluaron la eficacia y seguridad de un tratamiento con AT de 2 años de duración en relación con la función de los nervios periféricos en pacientes con polineuropatía diabética.

Métodos

En este estudio (llamado Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy: ALADIN II) pacientes con diabetes tipo 1 y 2 y que sufrían de polineuropatía diabética sintomática fueron asignados a 3 grupos de tratamiento. En el primer grupo (AT1200), los pacientes recibieron 6 comprimidos de 200 mg de AT diarios; en el segundo grupo (AT600), 3 comprimidos de 200 mg de AT y 3 de placebo; y, en el tercero (PLA), 6 comprimidos de placebo. Antes de comenzar el tratamiento por vía oral, a los pacientes se les administró una solución de sal de trometamol de AT (1200 mg o 600 mg) o placebo de manera intravenosa, una vez por día por 5 días consecutivos.

Los pacientes tenían entre 18 y 60 años. Se excluyó a sujetos que presentaran neuropatías graves, como paresias, atrofia muscular, neuropatía diabética sintomática grave, otras causas de neuropatías distintas de la diabetes u otras enfermedades neurológicas de importancia. Tampoco se incluyeron pacientes que utilizaran fármacos que pudiesen interferir con la interpretación de los resultados (como ácido gamma-linoleico, antioxidantes, antidepresivos, anticonvulsivos, mexiletina, neurolépticos o complejo vitamínico B).

Las deficiencias neuropáticas se evaluaron con el Neuropathy Disability Score (NDS). Se midieron la velocidad de conducción del nervio sural sensorial (VCNS), el potencial de acción del nervio sensorial (PANS), la velocidad de conducción del nervio tibial motor (VCNM) y la latencia distal del nervio motor (LDNM) al inicio del estudio y luego de 12 y 24 meses. Se determinaron los valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c) al inicio y luego de 6, 12, 18 y 24 meses.

Para analizar los cambios desde el inicio hasta los 24 meses entre tratamientos, se realizaron pruebas de la t para muestras independientes. El nivel de significancia fue establecido en alfa = 0.05. Todas las pruebas fueron de carácter descriptivo, y por ello no se consideró ajustar el alfa.

Se reclutaron 299 pacientes en 32 centros de pacientes ambulatorios en Alemania y se los asignó de manera aleatoria a uno de los grupos. El análisis primario incluyó a los 169 pacientes que completaron el ensayo de 24 meses. Se realizó un análisis secundario en una cohorte de pacientes de la cual se excluyó a aquellos con resultados con excesiva variabilidad o que pudieran no ser válidos. Esto fue realizado por neurofisiólogos no involucrados con el estudio. Luego de la exclusión, solo 65 pacientes pudieron ser incluidos en el análisis final (AT1200: n = 18; AT600: n = 27; PLA: n = 20).

Resultados

En el grupo AT1200, los niveles de HbA1c cambiaron de 9.1 + 2.2% (media + desvío estándar) a 8.0 + 1.5% entre el inicio y los 24 meses. En el AT600, cambiaron de 8.8 + 1.5% a 9.2 + 2.2% y en el PLA cambiaron de 9.3 + 2.2% a 9.1 + 2.4%. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos.

Al inicio del estudio, no se observaron diferencias significativas entre grupos en ninguno de los parámetros de función de los nervios periféricos. Luego de 24 meses, la VCNS aumentó de manera significativa (p < 0.05) respecto del grupo PLA (inicio: 41.6 + 4.1 m/s; cambio: -0.1 + 4.8 m/s) en los grupos AT1200 (inicio: 38.9 + 9.5 m/s (DE ACUERDO CON SERGIO); cambio: 3.8 + 4.2 m/s) y AT600 (inicio: 41.0 + 7.1 m/s; cambio: 3.0 + 3.0 m/s). El PANS aumentó en el grupo AT600 (p< 0.05; inicio: 3.1 + 2.4 µV; cambio: 0.3 + 1.4 µV). En el AT1200, el valor de p fue 0.08 (inicio: 2.5 + 2.0 µV; cambio: 0.6 + 2.5 µV). La media inicial del grupo PLA fue 3.3 + 3.2 µV (IDEM ARRIBA) y el cambio a los 24 meses fue -0.7 + 1.5 µV. La VCNM aumentó significativamente en el grupo AT1200 (p < 0.05; inicio: 47.1 + 5.1 m/s; cambio: 1.2 + 3.8 m/s). El valor inicial del grupo AT600 fue 46.6 + 6.2 m/s y el cambio fue de -0.3 + 5.2 m/s. El valor inicial del grupo PLA fue 48.2 + 6.2 m/s y el cambio fue -1.5 + 2.9 m/s. No se encontraron diferencias en los cambios en la LDNM. Para el grupo PLA, el valor del cambio fue 0.0 + 1.1 ms (inicio: 5.4 + 1.3 ms); para el grupo AT600, fue -0.03 + 1.1 ms (inicio: 5.1 + 1.2 ms); y, para el grupo AT1200, fue -0.17 + 1.3 ms (inicio: 5.2 + 0.9 ms).

Además, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos para los cambios en el NDS entre el inicio y los 24 meses (-0.2 + 2.9 puntos en el grupo AT1200; -0.19 + 2.13 puntos en el grupo AT600; -0.6 + 3.1 puntos en el grupo PLA).

No se encontraron diferencias en los eventos adversos experimentados por el tratamiento. La evaluación global de la tolerabilidad fue muy buena o buena en 100% de los pacientes del grupo PLA, 89% del grupo AT600 y 94% del grupo AT1200.

Discusión

En este ensayo clínico, se observaron efectos beneficiosos y estadísticamente significativos del AT en varios parámetros de la conducción nerviosa, en particular en la VCNS, luego de 2 años de tratamiento. Se ha demostrado que el tratamiento con dosis de 600 y 1200 mg de AT por 2 años es seguro, al no mostrar significativamente más efectos colaterales que el tratamiento con placebo y al obtener calificaciones de tolerabilidad buena y muy buena por casi todos los pacientes. La falta de efectos en el NDS no es sorprendente. Primero, el número de pacientes incluidos en el análisis final fue muy pequeño en vista del propósito del NDS (escrutinio de estudios epidemiológicos). Segundo, es esperable encontrar un efecto favorable en la conducción nerviosa sin encontrarlo en el déficit porque los parámetros electrofisiológicos son considerados como las mediciones más objetivas, sensibles y confiables en la evaluación de la polineuropatía diabética. Los resultados de este ensayo se complementan con otros estudios anteriores controlados con placebo. El estudio ALADIN mostró alivio en los síntomas neuropáticos luego de 3 semanas de tratamiento con 600 mg de AT por vía intravenosa. El efecto beneficioso se mantuvo por varios meses mediante una terapia oral. En un ensayo controlado con placebo y realizado a doble ciego, se observaron mejorías en la función autonómica de los nervios cardíacos luego de 4 meses de utilizar una dosis de 800 mg de AT.

El análisis de los 169 pacientes que completaron el estudio no mostró cambios significativos entre el AT y el placebo, pero se vio una variabilidad considerablemente alta de los cambios en los estudios de conducción nerviosa entre el inicio y los 24 meses. Los desvíos estándar de los cambios en las pruebas electrofisiológicas fueron hasta 15 veces más altos que los que se obtuvieron en el análisis final del grupo de 65 pacientes.

Los resultados sugieren que el estrés oxidativo, que deriva del aumento en la formación de radicales libres y defectos en las defensas antioxidantes, se encuentra implicado en el desarrollo de varios trastornos, que incluyen las complicaciones diabéticas. En modelos experimentales de neuropatía diabética, la actividad de los radicales libres del oxígeno en el nervio ciático está aumentada. El tratamiento con AT resulta en la prevención de las anormalidades neurovasculares asociadas con los modelos experimentales de neuropatía diabética. Uno de los mecanismos de reducción en el flujo sanguíneo de los nervios es el efecto inhibitorio del anión superóxido sobre la vasodilatación por óxido nítrico. Ya que los niveles de la óxido nítrico sintasa se encuentran reducidos en los modelos de neuropatía diabética, el AT podría prevenir esta inhibición mediante la reducción del estrés oxidativo. Un estudio reciente ha demostrado que el tratamiento con AT podría corregir los déficits de neuropéptidos en la médula espinal de ratas diabéticas.

La administración en dosis bajas de un conjugado de AT y ácido gamma-linolénico corrige la conducción nerviosa y las deficiencias en el flujo sanguíneo de los nervios, como también los contenidos de factor de crecimiento nervioso, sustancia P y neuropéptido Y en el nervio ciático de ratas diabéticas, lo que sugiere una acción sinérgica de estos compuestos. Otro modo de acción del ácido alfa-lipoico en un modelo experimental incluye la supresión de la activación del factor de transcripción NF-kappa-B, que es sensible a los radicales libres, en cultivos de células endoteliales. Al activarse, el NF-kappa-B se traslada al núcleo e induce la expresión de genes endoteliales, como el de endotelina-1 y el factor tisular, que se encuentran incrementados en la diabetes. La protección brindada por el ácido alfa-lipoico podría resultar relevante en los nervios de pacientes diabéticos. Otros estudios recientes en pacientes con diabetes tipo 2 indican que el tratamiento intravenoso u oral con AT por varios días o semanas podría mejorar la sensibilidad a la insulina, la respuesta de la glucemia y los parámetros de estrés oxidativo.

Conclusión

Los resultados presentados aquí y en otros estudios recientes con dosis altas de AT (> 600 mg por día) indican que el tratamiento por 2 años puede ejercer efectos favorables en la función de los nervios periféricos en pacientes diabéticos con polineuropatía. Es importante destacar que no se observaron reacciones adversas asociadas con el fármaco con este tratamiento de largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología