El Adalimumab Puede Ser Util en Pacientes con Enfermedad de Crohn

• AUTOR : Plosker GL y Lyseng-Williamsom KA
• TITULO ORIGINAL : Adalimumab: In Crohn’s Disease
• CITA : Biodrugs 21(2):125-132, 2007
• MICRO : El adalimumab es eficaz en sujetos con enfermedad de Crohn moderada o grave que no pueden recibir infliximab. En general, el primer fármaco es bien tolerado, al igual que en pacientes con otras enfermedades en las cuales se utiliza comúnmente.

La enfermedad de Crohn es un trastorno inflamatorio crónico del intestino, que se caracteriza por comienzo insidioso y períodos alternantes de remisión y de exacerbación. En el mundo occidental, la EC es relativamente rara, con una prevalencia estimada de 50 por 100 000 habitantes; sin embargo, representa un problema médico importante porque se asocia con elevada morbilidad. Los síntomas más frecuentes incluyen la diarrea crónica y nocturna y el dolor abdominal, la pérdida de peso, el sangrado rectal y la fatiga. Por el momento, la enfermedad no tiene curación y, debido a que suele comenzar en la adolescencia o en adultos jóvenes, demanda atención durante largos períodos. Se estima que aproximadamente la mitad de los pacientes requerirá cirugía en algún momento de su evolución.

La etiología de la EC no se conoce con precisión pero muy probablemente es multifactorial, con factores genéticos, ambientales e inmunológicos. El daño gastrointestinal en la EC parece obedecer fundamentalmente a la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de linfocitos colaboradores 1, en especial el factor de necrosis tumoral (TNF [tumour necrosis factor])-alfa, que se considera de particular importancia en la patogenia de la EC.

En el tratamiento de esta enfermedad se utilizan varias drogas, entre ellas, aminosalicilatos, tiopurinas, metotrexato y corticoides. Sin embargo, todas las alternativas convencionales de terapia se asocian con eficacia limitada e importante toxicidad. Hasta hace poco, el infliximab -un anticuerpo monoclonal quimérico para administración por vía intravenosa- era el único agente biológico aprobado para pacientes con EC.

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano específico contra el TNF que se administra por vía subcutánea. En diversos países del mundo, su uso está aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoidea, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante. En este artículo, los autores analizaron su uso en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave.

Perfil farmacodinámico del adalimumab

Es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante, completamente humano, que se une específicamente al TNF y que, por lo tanto, bloquea su interacción con los receptores de superficie (p55 y p75). Asimismo, modifica la concentración de diversas moléculas de adhesión que participan en la migración de los leucocitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1). La eficacia del adalimumab en pacientes con EC también parece obedecer a la inducción de apoptosis a través de la activación de caspasas intracelulares. En el estudio comparativo de Shen y colaboradores se constató que el adalimumab y el infliximab (no así el etanercept) influyen sobre la producción de citoquinas en los monocitos e inducen apoptosis de monocitos activados. La formación de anticuerpos contra los anticuerpos monoclonales puede asociarse con reacciones locales y con pérdida de la eficacia. En un estudio en pacientes con artritis reumatoidea se comprobó que aproximadamente el 5.5% presentó anticuerpos contra la droga. En general, los anticuerpos monoclonales completamente humanos tienden a ser menos inmunogénicos que las partículas quiméricas.

Perfil farmacocinético

En voluntarios sanos tratados con una única dosis de 40 mg de adalimumab por vía subcutánea, la concentración máxima (Cmáx) promedio y el tiempo hasta lograr la Cmáx fueron de 4.7 µg/ml y de 131 horas, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta después de una única dosis de 40 mg por vía subcutánea es de 64%.

Diversos análisis farmacocinéticos efectuados en pacientes con artritis reumatoidea tratados con adalimumab en dosis de 0.25 a 10 mg/kg por vía intravenosa mostraron que el volumen de distribución es de 4.7 a 6.0 l; la depuración sistémica es de aproximadamente 12 ml/hora y el tiempo de vida media terminal, cercano a las 2 semanas (entre 10 y 20 días).

En el estudio CLASSIC-I efectuado en pacientes con EC, asignados a adalimumab por vía subcutánea o a placebo, se constató que el nivel sérico de adalimumab se mantuvo durante las 4 semanas del ensayo y que se incrementó en relación con la dosis. En el análisis farmacocinético de Garimella y colaboradores, realizado en pacientes con EC moderada a grave, tratados con adalimumab, se comprobó una mediana de depuración aparente de 14.9 ml/hora y un volumen de distribución aparente de 8.7 l. La eliminación del adalimumab no pareció afectada por el tratamiento inmunosupresor. En términos generales, las características farmacocinéticas del adalimumab en pacientes con EC parecen muy similares a las que se registraron en sujetos con artritis reumatoidea. El uso simultáneo de metotrexato disminuye la eliminación aparente del adalimumab en 44%.

Eficacia terapéutica

La eficacia clínica del adalimumab se evaluó en 4 estudios piloto que abarcaron más de 1 400 pacientes con EC moderada a grave. Estos estudios aleatorizados, realizados a doble ciego, controlados con placebo y multicéntricos son el Clinical Assessment of Adalimumab Safety and Efficacy Studied as Induction Therapy in Crohn’s Disease (CLASSIC-I), el trabajo de 56 semanas Crohn’s Trial of the Fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance (CHARM), la investigación de 4 semanas Gauging Adalimumab Efficacy in Infliximab Nonresponders (GAIN) y la extensión del CLASSIC-I a 52 semanas (CLASSIC-II).

En todos ellos, el adalimumab se administró por vía subcutánea; hasta la fecha no se dispone de ninguna comparación específica entre adalimumab e infliximab en la EC. En los estudios mencionados se incluyeron pacientes con EC moderada a grave (Crohn’s disease activity index [CDAI]) de 220 a 450 puntos; el criterio principal de evaluación fue la inducción o el mantenimiento de la remisión clínica (CDAI inferior a 150). El CDAI es un parámetro combinado de 8 factores, entre ellos, bienestar del paciente, características de las deposiciones y dolor abdominal. El puntaje varía entre 0 y 600, y los valores más altos reflejan enfermedad más grave. En la práctica se considera que los pacientes con enfermedad moderada o grave son aquellos que no responden al tratamiento de las formas leves a moderadas y aquellos con síntomas muy intensos (fiebre, pérdida considerable de peso, dolor abdominal intenso o náuseas y vómitos intermitentes o anemia significativa).

CLASSIC-I

Este estudio abarcó 299 participantes con EC moderada o grave que no habían recibido tratamiento previo para el TNF. Los pacientes fueron aleatorizados a 1 de 4 esquemas de inducción y seguidos durante 4 semanas. Los esquemas de tratamiento incluyeron: 1) 40 mg de adalimumab en la semana 0 y 20 mg en la semana 2 (40/20); 2) adalimumab en dosis de 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 2 (80/40); 3) 160 mg de adalimumab en la semana 0 y 80 mg en la semana 2 (160/80) o 4) placebo en ambos momentos. En principio se comparó la eficacia del adalimumab en dosis más altas respecto de placebo; los parámetros secundarios de evaluación incluyeron la comparación entre cada dosis de adalimumab y placebo (en términos de reducción del puntaje del CDAI en 70 puntos o más y en 100 puntos o más, respuesta de 70 y de 100, respectivamente) y las respuestas en el Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ; los valores más altos indican mejoría más importante de la calidad de vida y del funcionamiento del paciente).

Los resultados del análisis principal a las 4 semanas mostraron un índice de remisión significativamente más alto (p = 0.004) en los pacientes que recibieron adalimumab (80/40, 24% o 160/80, 36%) en comparación con los asignados a placebo (12%). Las comparaciones con placebo revelaron que un porcentaje sustancialmente mayor de pacientes tratados con la dosis más alta de adalimumab logró un descenso de 100 puntos (50% en comparación con 25%, p < 0.05); además, un porcentaje significativamente mayor de pacientes asignados a cada uno de los esquemas de adalimumab alcanzó la respuesta de 70 puntos. Se comprobó una relación lineal entre la dosis y la respuesta de ambas escalas.

Se comprobó que los pacientes que recibieron las 2 dosis más altas de adalimumab presentaron puntajes significativamente más bajos en el CDAI y un puntaje promedio mayor en el IBDQ en comparación con los pacientes asignados a placebo. Las diferencias se notaron a partir de la primera semana. Los índices de remisión no estuvieron influidos por el uso simultáneo de terapia inmunosupresora.

Estudio CHARM

Se diseñó para comparar 2 regímenes diferentes de terapia de mantenimiento con adalimumab y placebo en sujetos con EC moderada o grave que inicialmente respondieron a la terapia de inducción con adalimumab (80/40). El 58% de los casos (499 de 854) logró una reducción del puntaje CDAI de 70 puntos o más, entre el inicio y la cuarta semana. Al mes, los participantes fueron asignados a continuar la terapia de mantenimiento durante 1 año con 40 mg de adalimumab cada 15 días, con 40 mg de adalimumab por semana o con placebo, hasta la semana 56.

Aproximadamente el 50% de los pacientes en total y del 48% de los que respondieron a la terapia de inducción habían recibido con anterioridad infliximab o algún antagonista del TNF (no adalimumab).

Los resultados mostraron índices de remisión significativamente mayores a la semana 26 y 56 en los sujetos que recibieron terapia de mantenimiento con adalimumab en dosis de 40 mg cada 15 días o 40 mg por semana, respecto de los individuos asignados a placebo. Las comparaciones entre los tratamientos activos y el placebo fueron estadísticamente significativas en términos de 70 y de 100 puntos de respuesta, en ambos momentos de evaluación. No se registraron diferencias sustanciales entre los 2 grupos activos.

Las diferencias entre los tratamientos activos y el placebo se notaron hacia la sexta semana y se mantuvieron hasta el final del período de estudio. Se constató un patrón semejante en el IBDQ (mejoría rápida y sostenida de la calidad de vida en los pacientes tratados con adalimumab).

Las ventajas del adalimumab sobre el placebo fueron independientes del tratamiento inmunosupresor concomitante o de los niveles basales de proteína C reactiva. Sin embargo, los índices de remisión clínica fueron mayores entre los pacientes que no habían recibido con anterioridad agentes biológicos contra el TNF.

Un número mayor de individuos asignados a adalimumab, en comparación con placebo, logró la remisión sin corticoides y presentó cierre completo de las fístulas. En la semana 26, el 35% de los pacientes tratados con 40 mg de adalimumab cada 15 días, el 30% de los que recibieron adalimumab 1 vez por semana y el 3% de los asignados a placebo (p < 0.001 para cada una de las comparaciones con placebo) presentó remisión libre de corticoides y cierre total de las fístulas. El 30% de todos los pacientes tratados con adalimumab (ambos grupos combinados) en comparación con el 13% de aquellos asignados a placebo tuvo cierre completo de los trayectos fistulosos (p = 0.043).

Estudio GAIN

Este trabajo evaluó la terapia de inducción con adalimumab en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave, con intolerancia o pérdida de respuesta al infliximab. Fueron incluidos 325 pacientes que fueron asignados a adalimumab (160/80) o placebo. El criterio principal de análisis fue la remisión clínica (CDAI de menos de 150 puntos) a la cuarta semana. Al mes, el 21% de los pacientes que recibió adalimumab logró la remisión completa en comparación con el 7% de los asignados a placebo (p < 0.001). El adalimumab también se acompañó de índices significativamente más altos de respuesta (descenso de 70 y 100 puntos); las diferencias se notaron a partir de los 15 días de terapia.

CLASSIC-II

Un grupo de 276 pacientes que completó 1 mes de tratamiento en el CLASSIC-I inició una fase de extensión (CLASSIC-II). Todos fueron tratados con adalimumab en dosis de 40 mg en la semana 0 (semana 4 del CLASSIC-I) y en la 2. Los pacientes con remisión (CDAI de menos de 150) en los 2 momentos de evaluación (n = 55) fueron asignados a 1 año de tratamiento con adalimumab en dosis de 40 mg, semana por medio (n = 19), a adalimumab todas las semanas (n = 18) o a placebo (n = 18). Hacia la semana 56 se observó remisión sostenida en el 79%, 83% y 44% de los pacientes en los grupos respectivos (la diferencia entre cada grupo activo y placebo fue significativa, p < 0.05). En la semana 56, el índice de respuesta de 100 puntos fue del 79%, 89% y 56%, en igual orden, mientras que los índices correspondientes de respuesta de 70 puntos fueron 79%, 89% y 72%. Si bien en la semana 56 la diferencia no fue estadísticamente significativa, a los 3 meses, la respuesta en la escala de 100 puntos fue mayor en cada grupo de tratamiento con adalimumab en comparación con placebo (p < 0.05).

En el CLASSIC-II también se incluyó un grupo de tratamiento abierto, integrado por pacientes que no habían logrado la remisión en las semanas 0 y 4 y que recibieron adalimumab en dosis de 40 mg, semana por medio (n = 204), con la posibilidad de incrementar la dosis. En la semana 56, el 46% de los 204 sujetos tratados abiertamente con adalimumab se encontraba en remisión clínica; el 65% tenía respuesta de 100 puntos y el 72%, de 70 puntos. La eficacia del adalimumab no estuvo afectada por el uso de drogas inmunosupresoras.

Otros estudios

Varios trabajos pequeños que abarcaron entre 15 y 30 pacientes evaluaron el efecto del adalimumab en sujetos con EC activa que dejaron de responder al infliximab o que presentaron intolerancia a esta droga. En el ensayo de Hinojosa y colaboradores, la terapia de inducción con adalimumab (160/80) se asoció con remisión clínica (CDAI de menos de 150 puntos a la cuarta semana) en el 42% de los pacientes con compromiso de la luz intestinal y con cierre de las fístulas en el 23% de los casos.

Otros estudios a mayor plazo también revelaron hallazgos alentadores. Se dispone de información que sugiere que el adalimumab es seguro durante la gestación, en pacientes pediátricos y en aquellos con alergia al infliximab. No obstante, agregan los autores, el adalimumab habitualmente no se recomienda durante el embarazo o la lactancia.

Tolerancia

La mayor parte de la información en este sentido deriva de pacientes con EC tratados con adalimumab. En general, el fármaco parece bien tolerado, en la EC y en otras enfermedades para las cuales la droga fue específicamente aprobada.

En el estudio CLASSIC-I y en el GAIN se analizó la terapia de inducción con adalimumab en pacientes con EC moderada a grave, no tratados con anterioridad con agentes contra el TNF (CLASSIC-I) o que presentaron fracaso terapéutico secundario con el infliximab (GAIN). En ambos estudios, la incidencia de efectos adversos graves fue muy baja (menor del 5%); por su parte, la frecuencia fue semejante a la observada en el grupo placebo. Las manifestaciones secundarias graves incluyeron infecciones, exacerbación de la EC y deshidratación. Los efectos locales (dolor, sensación de ardor) fueron los más frecuentes: en el CLASSIC-I aparecieron en el 24% a 38% de los sujetos tratados con adalimumab y en el 16% de los que recibieron placebo.

El 59% de los 854 participantes incluidos en el CHARM con EC moderada a grave presentó efectos adversos con la terapia de inducción con adalimumab. El 6% interrumpió el tratamiento por estas complicaciones. Aproximadamente el 5% presentó una reacción adversa grave durante la fase de extensión del estudio. Se constató infección, cefalea y náuseas en el 15%, 6% y 5% de los pacientes, respectivamente. En general, la tolerancia al tratamiento en el estudio CHARM fue similar a la registrada en el grupo placebo; sin embargo, la frecuencia de infecciones, cefaleas, fatiga, infecciones del tracto urinario y reacciones locales fue sustancialmente mayor en los 2 grupos de terapia activa. La incidencia de eventos adversos graves y de manifestaciones secundarias que promovieron la interrupción del estudio fue mayor (p < 0.05) en el grupo placebo respecto del grupo activo, esencialmente porque en los últimos, el índice de exacerbaciones de la enfermedad fue significativamente mayor (p < 0.001). Dos pacientes tratados con adalimumab presentaron tuberculosis pulmonar.

El fármaco también fue bien tolerado en el CLASSIC-II (la fase de extensión del CLASSIC-I) y en otros trabajos más pequeños que analizaron la eficacia del adalimumab en pacientes con EC y fracaso secundario al infliximab. El 2.6% de los participantes tratados con adalimumab presentó anticuerpos contra la droga.

El análisis de tolerancia de Burmester y colaboradores que abarcó 1 506 pacientes/años de exposición al adalimumab mostró que el fármaco se asoció con un índice de infecciones graves de 5.98 por 100 pacientes/años, incluso 0.2 casos de tuberculosis por 100 pacientes/años. La incidencia de linfomas, enfermedad desmielinizante, síndromes similares al lupus e insuficiencia cardíaca congestiva fue de 0.07, 0.13, 0.07 y 0 por 100 pacientes/años de terapia, respectivamente.

Dosis y administración

El adalimumab se administra por vía subcutánea. En pacientes con EC se recomienda una dosis inicial de 160 mg, de 80 mg a la segunda semana y, luego, 40 mg semana por medio, desde la cuarta semana. El prospecto incluye un alerta sobre la posibilidad de aparición de tuberculosis y de otras infecciones oportunistas en el contexto del tratamiento con adalimumab.

Adalimumab: situación actual en la EC

El fármaco se comercializa en 67 países y está aprobado en la Unión Europea y en los EE.UU. para pacientes con artritis reumatoidea, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante; más de 180 000 pacientes con estas enfermedades han recibido adalimumab. Asimismo, recientemente fue aprobado para reducir los signos y síntomas y como terapia de inducción en pacientes con EC activa moderada o grave, sin la respuesta esperada a las drogas convencionales; también está aprobado en sujetos que se tornaron resistentes al infliximab, el único agente biológico aprobado para la EC.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología