El Agregado del Bevacizumab al Interferón Alfa Mejora la Supervivencia Libre de Progresión en el Carcinoma de Células Renales Avanzado

• AUTOR: Frampton JE y Keating GM
• TITULO ORIGINAL:Bevacizumab: In First-Line Treatment of Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma
• CITA:Biodrugs 22(2):113-120, 2008
• MICRO: El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la acción del factor de crecimiento vascular endotelial con lo cual se compromete la angiogénesis y, por lo tanto, el crecimiento tumoral. En combinación con el interferón alfa, el bevacizumab mejora la supervivencia libre de progresión en los pacientes con carcinoma de células renales avanzado o metastásico.

Introducción

El 90% al 95% de las neoplasias de riñón en los sujetos adultos surge en el epitelio tubular (carcinoma de células renales [CCR]); la frecuencia de este tumor es del 2% al 3% en todo el mundo. El CCR es más común en los hombres y en personas de 50 a 70 años. El tipo histológico más frecuente es el de células claras, que representa el 70% de todos los CCR. En el momento del diagnóstico, entre el 20% y el 50% de los pacientes con CCR tiene metástasis; en estos casos, el índice de supervivencia a los 5 años es inferior al 10%.

El único tratamiento potencialmente curativo es la extirpación quirúrgica; sin embargo, en el 20% al 30% de los pacientes hay recidiva del tumor y metástasis luego de la cirugía. Las opciones terapéuticas en este estadio son escasas ya que el CCR suele ser resistente a los agentes quimioterápicos y a la radioterapia. La inmunoterapia con interleuquina (IL) 2 o con interferón alfa (IFN-alfa) son las opciones de tratamiento, aunque con eficacia limitada y con toxicidad sustancial.

Los estudios más recientes revelaron que el CCR expresa en exceso el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que induce angiogénesis. Actualmente, se dispone de tres estrategias para inhibir la acción de este factor; entre ellas, se destaca el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal directamente dirigido contra el VEGF. En los EE.UU., este fármaco está aprobado como terapia de primera línea para los pacientes con cáncer de pulmón avanzado y como tratamiento de primera o segunda línea para el carcinoma colorrectal metastásico. En Europa, se lo utiliza en estos mismos casos y también en mujeres con cáncer de mama metastásico y en los pacientes con CCR avanzado o metastásico, en combinación con el IFN-alfa. En esta revisión, los autores analizaron en particular el uso del bevacizumab en estos últimos pacientes.

Propiedades farmacológicas

Perfil farmacodinámico

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado (humano en un 93%) que se uniría específicamente al VEGF, con lo cual se inhibe la unión del factor a sus receptores tipo 1 y 2, localizados en las células endoteliales. Al bloquear su unión a los receptores específicos, se inhibe la angiogénesis y, por lo tanto, el crecimiento tumoral.

En los cultivos, el bevacizumab causa una inhibición dependiente de la dosis en la proliferación, migración y supervivencia de las células endoteliales vasculares. También suprime el aumento de la permeabilidad vascular. En diversos modelos murinos de rabdomiosarcoma, cáncer de mama, de colon, de páncreas y de próstata, el bevacizumab suprime el crecimiento tumoral. El efecto no depende de la citotoxicidad mediada por complemento o por células; por ende, se estima que el fármaco bloquea directamente la angiogénesis. La infusión de bevacizumab se asocia con un incremento significativo de los niveles del VEGF en el suero de los pacientes con diferentes tipos de tumores.

Perfil farmacocinético

Los datos farmacocinéticos derivan de 8 estudios clínicos en pacientes con diversos tipos de tumores sólidos avanzados. En dosis de 1 a 10 mg/kg, el bevacizumab muestra una farmacocinética lineal; la concentración máxima y el área bajo la curva de concentración y tiempo después de una única dosis de 10 mg/kg son de 251.4 µg/ml y de 4 062 µg ∙ día/ml, respectivamente. La administración repetida se asocia con la acumulación de la droga; se estima que el tiempo hasta que se logra el estado de equilibrio es de 100 días. El volumen de distribución central (V_c) es de 2.92 l, 22% más alto en los hombres que en las mujeres después de considerar el peso corporal. El perfil metabólico del bevacizumab es similar al de las inmunoglobulinas. La depuración es baja y varía de un paciente a otro, según el peso, el sexo y el tamaño del tumor. La depuración es un 27% más alta en los hombres y un 25% mayor en los pacientes con un tumor grande. Sin embargo, la dosis no requiere ser ajustada en función de la edad o del sexo.

El bevacizumab tiene una vida media larga (alrededor de unos 20 días), un fenómeno que permite su administración a intervalos prolongados (cada 2 o 3 semanas). No existen indicios de interacción farmacocinética entre el bevacizumab administrado por vía intravenosa y diversos agentes quimioterápicos. Tampoco afecta el perfil farmacocinético del IFN-alfa-2a.

Eficacia terapéutica

Estudios de fase II

Un estudio de fase II en pacientes con CCR metastásico comparó el efecto del bevacizumab más placebo y del bevacizumab más erlotinib, como terapia de primera línea. Los 104 sujetos evaluados presentaban CCR (más del 50% de células claras); habían sido sometidos a nefrectomía, presentaban estado general de 0 o 1 punto (según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group) y riesgo bajo o intermedio según la clasificación del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Los pacientes no habían recibido terapia sistémica previamente. Los sujetos recibieron bevacizumab por vía intravenosa en dosis de 10 mg/kg en una infusión de 30 o de 90 minutos cada 2 semanas más placebo (n: 53; mediana de edad, 61 años) o en combinación con erlotinib por vía oral en dosis de 150 mg (n: 51; mediana de edad, 66 años). El tratamiento persistió hasta la progresión de la enfermedad o hasta que apareció toxicidad sustancial, durante un máximo de 2 años. La dosis del bevacizumab no pudo ser reducida.

El fármaco solo se asoció con buena evolución clínica; en cambio, la combinación de bevacizumab más erlotinib no se acompañó de un beneficio adicional, respecto del bevacizumab más placebo. Después de un seguimiento de alrededor de 10 años, la supervivencia libre de progresión fue de 8.5 meses en el grupo asignado a bevacizumab más placebo y de 9.9 meses en los pacientes tratados con bevacizumab más erlotinib (hazard ratio [HR]: 0.86). El índice de respuesta objetiva fue similar en los dos grupos. La mediana de la supervivencia global no se alcanzó en el grupo con bevacizumab más placebo, mientras que en los pacientes tratados con bevacizumab más erlotinib ésta fue de 20 meses (HR: 1.57).

Estudios de fase III

En el estudio Avastin^® for Renal Cancer (AVOREN; n: 649) se evaluó la eficacia del bevacizumab en combinación con el IFN-alfa-2a como primera línea de terapia en el CCR metastásico en comparación con placebo más IFN-alfa-2a, mientras que en el estudio Cancer and Leukemia Group B (CALGB 90206; n: 732) se comparó el efecto del bevacizumab y del IFN-alfa-2a. En ninguna de las dos investigaciones se incluyó un grupo asignado sólo a bevacizumab.

Los pacientes evaluados tenían 18 años o más y diagnóstico confirmado de CCR metastásico con más del 50% de células claras. El índice de Karnofsky debía ser del 70% o mayor; los pacientes no debían presentar signos de insuficiencia orgánica. El 100% y el 85% de los participantes del AVOREN y del CALGB 90206, respectivamente, habían sido sometidos a nefrectomía. Los esquemas de tratamiento en ambas investigaciones fueron semejantes. Todos los sujetos recibieron IFN-alfa-2a en dosis de 9 MIU 3 veces por semana, hasta la progresión de la enfermedad o hasta que apareció toxicidad sustancial (el tratamiento se mantuvo durante un tiempo máximo de 52 semanas). Los sujetos de los dos estudios asignados a bevacizumab recibieron 10 mg/kg cada 2 semanas. En el ensayo AVOREN se permitió la reducción de la dosis del IFN-alfa-2a en los pacientes con efectos adversos de grado 3 o mayor.

En este último trabajo, la mediana de tiempo de duración de la terapia con IFN-alfa-2a fue de 7.8 meses y de 4.6 meses en los sujetos asignados a bevacizumab o a placebo, respectivamente; el bevacizumab se mantuvo durante 9.7 meses, mientras que el placebo se mantuvo durante 5.1 meses. Alrededor del 70% de los participantes de la investigación era de sexo masculino; la mediana de edad fue de 60 años. Aproximadamente el 28%, el 56% y el 9% de los pacientes incluidos presentaban un riesgo MSKCC favorable, intermedio y desfavorable, respectivamente. Los porcentajes en el CALGB 90206 fueron del 26%, del 64% y del 10%, en igual orden. El criterio principal de análisis en los dos estudios fue la supervivencia global; los parámetros secundarios de evaluación incluyeron la supervivencia libre de progresión y el índice de respuesta objetiva, valorado según la Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Al momento de la publicación, sólo se dispuso de información sobre la supervivencia libre de progresión.

En el momento del análisis, la supervivencia global fue de 19.8 meses en el grupo asignado a placebo más IFN-alfa-2a, mientras que este parámetro no se alcanzó en el grupo asignado a bevacizumab más IFN-alfa-2a (HR: 0.79; p = 0.067).

El agregado de bevacizumab al IFN-alfa-2a se asoció con un aumento significativo (p < 0.0001) de la supervivencia libre de progresión respecto del grupo asignado a placebo más IFN-alfa-2a, en el AVOREN (10.2 meses frente a 5.4 meses; HR: 0.63) y del grupo con sólo IFN-alfa-2a en el estudio CALGB 90206 (8.5 y 5.2 meses, respectivamente). En los análisis por subgrupos de las dos investigaciones, el tratamiento combinado con bevacizumab más IFN-alfa-2a aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión en los sujetos con riesgo favorable o intermedio, no así en aquellos con pronóstico desfavorable. En otros análisis de los datos del AVOREN, los HR para la supervivencia libre de progresión (bevacizumab más IFN-alfa-2a respecto de placebo más IFN-alfa-2a) fueron de 0.64 en los hombres (n: 456), de 0.60 en las mujeres (n: 193), de 0.54 en los pacientes de 40 a 64 años (n: 384), de 0.58 en los sujetos con metástasis pulmonares (n: 473), de 0.67 para aquellos con menos de 2 localizaciones metastásicas (n: 394) y de 0.54 para aquellos con más de 2 localizaciones metastásicas (n: 252).

En el curso del estudio AVOREN, la dosis del IFN-alfa-2a se redujo de 9 a 6 o a 3 MIU, 3 veces por semana, en el 41% de los pacientes que recibieron bevacizumab y en el 30% de los sujetos asignados a placebo. Sin embargo, los datos no sugirieron que la reducción del IFN-alfa-2a comprometiera la eficacia del bevacizumab.

El agregado de esta droga al IFN-alfa-2a aumentó significativamente el índice de respuesta global respecto del grupo asignado a placebo más IFN-alfa-2a (31%; n: 306 respecto del 13%, n: 289) en el estudio AVOREN y en comparación con los pacientes que sólo recibieron IFN-alfa-2a en el CALGB 90206 (25.5% respecto del 13.1%). Los índices de respuesta parcial fueron del 30% frente al 11% en el ARVOREN y del 23.4% frente al 12.7% en el CALGB 90206. Los índices de respuesta completa fueron del 1% y del 2% en el ARVOREN y del 3.4% en comparación con el 1.3% en el CALGB 90206.

En el ARVOREN, la mediana de tiempo de la duración de la respuesta fue de 13.5 meses y de 11.1 meses en el grupo de bevacizumab más IFN-alfa-2a y en el que recibió placebo más IFN-alfa-2a, respectivamente. En el CALGB 90206, la mediana de tiempo de la duración fue de 11.9 meses y de 8.7 meses en los pacientes tratados con bevacizumab más IFN-alfa-2a y en los sujetos asignados a IFN-alfa-2a, respectivamente. En el 46% de los participantes del AVOREN asignados a bevacizumab más IFN-alfa-2a, la enfermedad se estabilizó, mientras que en el 20% se constató progresión. Los porcentajes correspondientes en los pacientes asignados a placebo más IFN-alfa-2a fueron del 50% y del 33%, respectivamente. La mediana de la duración de la enfermedad estable fue de 10.1 meses y de 7.2 meses en el grupo de bevacizumab más IFN-alfa-2a y en el grupo con placebo e IFN-alfa-2a, respectivamente.

Tolerabilidad

Los datos derivan esencialmente del estudio AVOREN. La hipertensión, la fatiga, la diarrea y el dolor abdominal fueron los efectos adversos más comunes. La perforación gastrointestinal, la hemorragia y el tromboembolismo arterial fueron las manifestaciones adversas graves más frecuentes. El agregado del bevacizumab al IFN-alfa-2a, por lo general fue bien tolerado. El 97% de los pacientes que recibieron terapia combinada con IFN-alfa-2a respecto del 94% de los sujetos asignados a bevacizumab más placebo presentaron eventos adversos; la incidencia de eventos adversos graves fue del 29% y del 16%, respectivamente. La toxicidad asociada con el bevacizumab habitualmente fue leve a moderada. La frecuencia de efectos adversos en los pacientes que recibieron bevacizumab más IFN-alfa-2a respecto de aquellos asignados a IFN-alfa-2a más placebo (en el AVOREN) fueron la pirexia (45% y 43%), la anorexia (36% y 30%), la fatiga (33% y 27%), la hemorragia (33% y 9%), la astenia (32% y 28%), la hipertensión (26% y 9%), la enfermedad similar a la influenza (24% y 25%), las cefaleas (23% y 16%), la diarrea (20% y 15%) y la proteinuria (18% y 3%).

En el mismo estudio, los eventos adversos grado 3/4 más comunes fueron la fatiga y la astenia, mientras que la incidencia de manifestaciones adversas graves aparecieron en el 79% y en el 61% de los pacientes tratados en el CALGB 90206 con bevacizumab más interferón o con interferón, respectivamente. La terapia combinada se asoció con una frecuencia significativamente mayor de anorexia, de fatiga, de hipertensión y de proteinuria grado 3. El 28% de los sujetos que recibieron bevacizumab más IFN-alfa-2a en el AVOREN en comparación con el 12% de los pacientes asignados a IFN-alfa-2a debió interrumpir el tratamiento por efectos adversos. En menos del 1% de los sujetos que recibieron bevacizumab en el AVOREN, la causa de fallecimiento estuvo posiblemente relacionada con el fármaco en estudio.

Dosis y administración

En los EE.UU., el bevacizumab en combinación con el IFN-alfa-2a en los sujetos con CCR metastásico o avanzado es de 10 mg/kg en infusión intravenosa cada 2 semanas.

Conclusiones

Los estudios de fase III en pacientes con CCR metastásico indican que el agregado de bevacizumab al IFN-alfa-2a mejora significativamente la supervivencia libre de enfermedad y la respuesta tumoral. La terapia combinada, por lo general, es bien tolerada. Los hallazgos de un subanálisis del AVOREN sugirieron que la dosis del IFN-alfa-2a podría reducirse con la finalidad de disminuir la toxicidad grado 3 o mayor, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Oncología