El Ambrisentán Sería un Antagonista de los Receptores de Endotelina Particularmente Útil en el Tratamiento de la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR: Hrometz S, Shields K
• TITULO ORIGINAL: Role of Ambrisentan in the Management of Pulmonary Hypertension
• CITA: Annals of Pharmacotherapy 42(11):1653-1659, Nov 2008
• MICRO: El ambrisentán es un antagonista de los receptores de la endotelina, aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. En comparación con otros fármacos de esta clase, el ambrisentán ofrece la ventaja de no presentar interacciones farmacológicas con la warfarina ni con el sildenafil.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) ocasiona un aumento de la poscarga del ventrículo derecho, insuficiencia cardíaca derecha y muerte prematura. Se caracteriza por la elevación sostenida de la presión arterial pulmonar: presión media en la arteria pulmonar de más de 25 mm Hg en reposo y superior a 30 mm Hg durante el ejercicio. La gravedad de la HAP se establece según los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud: los pacientes con HAP de clase I no presentan limitaciones para las actividades cotidianas, los de clase II tienen limitaciones leves, los sujetos con HAP de clase III tienen incapacidad importante mientras que los individuos con HAP de clase IV son incapaces de realizar esfuerzos físicos mínimos. La constricción del lecho vascular y la formación de trombos intervienen en el aumento de la resistencia vascular, característica de la HAP. La disfunción del endotelio es otro trastorno típico de la enfermedad. Como consecuencia se reduce la producción de óxido nítrico (NO) y de prostaciclina, mientras que hay una expresión exagerada de los agentes vasoconstrictores: endotelina 1 (ET-1) y tromboxano.

El aporte de oxígeno, los diuréticos, los anticoagulantes orales, los bloqueantes de los canales de calcio y la evitación de los factores que inducen exacerbaciones representan las estrategias convencionales de tratamiento. Sin embargo, la introducción de terapias específicas dirigidas contra los agentes que modulan el tono vascular (prostaciclinas y NO, entre otros) ha mejorado considerablemente la calidad de vida de los pacientes. Los análogos de las prostaciclinas (epoprostenol, iloprost y treprostinil), los antagonistas de los receptores de la endotelina ([ARE] bosentano, ambrisentán) y el inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5, sildenafil, son las opciones terapéuticas aprobadas por la Food and Drug Administration para ser utilizadas en estos pacientes.

El ambrisentán es uno de los agentes aptos para uso por vía oral; se asocia con mejoría de la capacidad para el ejercicio y con retraso del deterioro clínico en los enfermos con clase funcional II o III. Sin embargo, el fármaco sólo es accesible mediante un programa limitado de distribución (Letairis Education and Access Program [LEAP]) por el riesgo de hepatopatía y de malformaciones congénitas. Las recomendaciones vigentes establecen que para la mayoría de los pacientes con HAP en clase funcional II, el sildenafil representa la opción de primera línea de tratamiento. Los sujetos con enfermedad de clase más avanzada parecen beneficiarse con los análogos de la prostaciclina y, en ocasiones, con la terapia combinada. El uso de epoprostenol por vía intravenosa es el tratamiento de elección para los enfermos con HAP de clase IV.

Farmacología

Los autores recuerdan que la ET-1 es un fuerte vasoconstrictor e inductor de la proliferación de las células de músculo liso. La ET-1 interactúa con los receptores tipo A y B (ET_A y ET_B, respectivamente); los primeros se localizan en las células de músculo liso de la vasculatura pulmonar, mientras que los receptores tipo B se expresan en las células endoteliales y en las células de músculo liso de los vasos pulmonares. La estimulación de los ET_B en las células endoteliales pulmonares induce la liberación de NO y de prostaciclina; la consecuencia final es la vasodilatación. Los diferentes efectos que surgen de la activación del ET_B en las células endoteliales y en las células de músculo liso han sugerido que el antagonismo selectivo del ET_A podría ser más beneficioso en los pacientes con HAP. De hecho, al bloquear solamente la acción vasoconstrictora y mitogénica asociada con la activación del ET_A se podría preservar el efecto vasodilatador dependiente del ET_B. El primer ARE aprobado -el bosentan- tiene una afinidad similar por los dos receptores de endotelina. Por el contrario, el ambrisentán se considera un antagonista específico del ET_A, con una afinidad por éste 4 000 veces mayor que por el ET_B. En Europa se utiliza también el sitaxentán -farmacológicamente similar al ambrisentán.

Estudios clínicos

Un estudio a doble ciego, aleatorizado y no controlado evaluó la eficacia del ambrisentán en pacientes adultos con HAP clase II y III. Se analizaron enfermos sintomáticos en las 4 semanas previas, a pesar del tratamiento convencional. Los participantes fueron asignados a diferentes dosis de ambrisentán durante 12 semanas; los pacientes pudieron continuar la terapia otras 12 semanas, en una extensión abierta del estudio. Posteriormente, a estos últimos enfermos se les ofreció la posibilidad de ingresar en un ensayo a largo plazo (AMB 220-E) cuyo parámetro primario de evaluación fue el cambio en la distancia caminada en 6 minutos (DC6M). Los criterios secundarios de evaluación incluyeron la gravedad de los síntomas, el tiempo que transcurrió hasta el agravamiento de las manifestaciones clínicas y la calidad de vida. Los enfermos asignados a 10 mg tenían un menor rendimiento basal en la prueba de DC6M. Al inicio, el 64% de los pacientes presentaba HAP clase III y el resto tenía HAP clase II. Los resultados revelaron que a las 12 semanas, el tratamiento con todas las dosis de ambrisentán (1, 2.5, 5 y 10 mg por día) se asoció con una mejoría significativa de la DC6M, respecto de los valores basales. La mejoría en este parámetro así como en el índice de disnea Borg, en la clase funcional y en la valoración global subjetiva continuó en las 12 semanas de extensión del estudio original. La clase funcional mejoró en los pacientes de todos los grupos.

Siete enfermos presentaron efectos adversos graves, entre ellos 2 fallecimientos no relacionados con el fármaco y una elevación de los niveles de las enzimas hepáticas que desapareció con la interrupción del tratamiento. Tres pacientes debieron abandonar el protocolo por los efectos adversos, especialmente edemas periféricos, un efecto común con esta clase de fármacos, señalan los expertos. En todos los individuos se observó una reducción de la hemoglobina en las primeras 12 semanas del estudio. El trabajo confirmó la eficacia del ambrisentán en diversas dosis en el tratamiento de los enfermos con HAP, independientemente de la clase funcional y de la etiología del trastorno. La mejoría más importante en la DC6M se observó a las 24 semanas en los enfermos con HAP idiopática. Una variable de confusión estuvo relacionada con la continuidad de los tratamientos convencionales; no obstante, la situación sin duda refleja la práctica clínica habitual.

El aumento de nivel de las enzimas hepáticas no parece estar relacionado con la dosis pero en la mayoría de los casos desapareció con la reducción de esta última. Sólo un paciente debió interrumpir el tratamiento por este efecto.

Un total de 50 enfermos ingresó en la fase de extensión abierta, hasta las 48 semanas. El parámetro primario de análisis (cambio en la DC6M) sólo se modificó levemente respecto de los valores obtenidos a las 24 semanas; nuevamente, la mejoría más notoria se registró en los pacientes con HAP idiopática. La mayoría de los efectos adversos ocurrió en el transcurso de las primeras 12 semanas de terapia. Aunque los resultados del estudio sólo han sido publicados en forma de resumen, sugieren fuertemente que el ambrisentán es eficaz y seguro cuando se lo administra durante períodos prolongados. El mayor beneficio se observa hacia las 12 semanas y se mantiene hasta la semana 48.

Otro estudio controlado (ARIES-1) incluyó pacientes con HAP clase funcional II o III con una DC6M de 150 a 450 m. El tratamiento se asoció con una mejoría significativa en comparación con el placebo; no se registraron diferencias entre los grupos activos y el grupo placebo en términos del agravamiento clínico (muerte, internación por HAP, necesidad de otras intervenciones e interrupciones prematuras del protocolo). Alrededor del 80% de los enfermos presentaron al menos un efecto adverso; no obstante, añaden los autores, estas manifestaciones pudieron obedecer al agravamiento de la patología y no al tratamiento per se. No se registraron elevaciones de las enzimas hepáticas en los enfermos que recibieron 2.5, 5 o 10 mg del fármaco por día. Los resultados, sin embargo, no son concluyentes en función de la duración limitada de la investigación. Un aspecto importante a tener en cuenta a partir de la información brindada por este estudio es que la mayoría de los efectos adversos no fueron de gravedad; aparecieron con una frecuencia similar a la que se observa con otras terapias para la HAP.

El ARIES-2 comparó la eficacia del ambrisentán y del placebo en pacientes con HAP en clase II o III y una DC6M basal de 348 m en promedio. La mejoría en este parámetro se observó a la semana 8 de tratamiento. Los autores de la investigación concluyeron señalando que el agravamiento clínico (muerte, necesidad de trasplante pulmonar, internación por HAP o interrupción prematura del estudio) se retrasó sustancialmente con la administración de 2.5 o 5 mg diarios de ambrisentán. La mayoría de los abandonos obedecieron a la falta de eficacia o a efectos adversos. Los resultados en general fueron muy promisorios.

Por último, el fármaco se utilizó como tratamiento de rescate en 36 pacientes que debieron interrumpir la terapia con otros ARE por trastornos hepáticos. El 86% había recibido tratamiento con bosentano antes del estudio. Durante el período de observación, con una exposición promedio de 32 semanas, no se observaron anormalidades hepáticas que obligaran a interrumpir el ensayo. Sólo un paciente debió reducir transitoriamente la dosis de 5 a 2.5 mg; el enfermo luego toleró 10 mg diarios sin complicaciones. La presentación de los resultados en forma de resumen y la muestra reducida son las limitaciones más importantes de la investigación. Aun así, los hallazgos sugieren que el ambrisentán podría representar una buena opción de tratamiento para los enfermos que no toleran el bosentano o el sitaxentán por trastornos hepáticos.

Aspectos relacionados con la seguridad

Los estudios in vitro y en los modelos con animales sugirieron que el ambrisentán ejerce poco efecto sobre las enzimas hepáticas; en el metabolismo participa fundamentalmente la CYP3A4 y la CYP2C19, entre otras enzimas. Además, el fármaco es un sustrato de la proteína de transporte de los aniones orgánicos y de la glucoproteína P. Según las instrucciones farmacológicas, el ambrisentán debe administrarse con cautela en los enfermos que reciben simultáneamente ciclosporina, inhibidores de la CYP3A4 (ketoconazol) o inhibidores de la CYP2C19 (omeprazol) por el riesgo de acumulación del ARE. A diferencia de otros ARE, este fármaco no parece interactuar con la warfarina o con el sildenafil, otros agentes que habitualmente se utilizan en los pacientes con HAP. La dosis de warfarina debe incrementarse cuando se administra simultáneamente bosentano (un inductor de la CYP2C9) y reducirse cuando también se utiliza el sitaxentán (un inhibidor de la CYP2C9). Las enzimas hepáticas deben evaluarse regularmente durante el tratamiento.

Los edemas periféricos, la congestión nasal, las infecciones del tracto respiratorio superior, las cefaleas y los mareos son los efectos adversos más frecuentes asociados con el ambrisentán; aparecen con una frecuencia del 7% al 20%. El descenso de la hemoglobina es otro posible efecto adverso. Aunque todavía no se conoce su mecanismo, no parece obedecer a hemorragia o a hemólisis y habitualmente ocurre en las primeras semanas de tratamiento. La disminución de la hemoglobina, no obstante, puede ser una complicación importante en los enfermos con HAP porque compromete aún más la oxigenación tisular y aumenta la disnea.

Dosis y administración

El ambrisentán se utiliza inicialmente en dosis de 5 mg una vez por día, sin relación con los alimentos. Luego, la dosis puede duplicarse. Según las recomendaciones de 2007, la terapia en los enfermos con HAP debe tener en cuenta la clase funcional, el estado clínico del enfermo, los síntomas de insuficiencia cardíaca derecha, el perfil de seguridad y las interacciones farmacológicas. El ambrisentán está aprobado para ser usado en los sujetos con HAP clase II y III. En comparación con otros ARE, el fármaco ofrece la ventaja de no presentar interacciones farmacológicas con la warfarina y con el sildenafil. Además, el ambrisentán parece eficaz en los pacientes que debieron interrumpir el tratamiento con bosentano o son sitaxentán por anormalidades hepáticas, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología