El Antagonismo del Sistema Renina-Angiotensina Podría Mejorar la Función Endocrina del Páncreas en la Diabetes Mellitus Tipo 2

• AUTOR : Leung P
• TITULO ORIGINAL : Mechanisms of Protective Effects Induced by Blockade of the Renin-Angiotensin System: Novel Role of the Pancreatic Islet Angiotensin-Generating System in Type 2 Diabetes
• CITA : Diabetic Medicine 24(2):110-116, Feb 2007
• MICRO : En una revisión reciente se sostiene que en modelos experimentales de diabetes mellitus tipo 2, el antagonismo del sistema renina-angiotensina pancreático puede mejorar el flujo sanguíneo local, aumentar la biosíntesis de insulina y reducir la fibrosis endocrina del páncreas.

 

Introducción

La incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) ha aumentado en las sociedades contemporáneas. Muchos investigadores señalan que este hecho está relacionado con el aumento de la obesidad y sobrepeso corporal, el cual ha sido vinculado con el sedentarismo y la afluencia económica. Esto ha llevado a las autoridades sanitarias a promover programas de actividad física y dietéticos con el fin de revertir esta tendencia. Sin embargo, estas medidas no han podido frenar la progresión de la DBT2, una enfermedad que provoca secuelas cardiovasculares graves y un consumo importante de los recursos sanitarios. En consecuencia, resulta fundamental elaborar acciones efectivas para revertir esta situación. Actualmente, el tratamiento de la DBT2 se basa en medidas diseñadas para reducir la resistencia periférica a la insulina. Sin embargo, aparte de aumentar la insulinorresistencia periférica, esta enfermedad disminuye el número de células β pancreαticas. Segϊn el autor, este ϊltimo aspecto de la DBT2 podría representar un objetivo terapéutico para esta afección.

En varios estudios clínicos se ha vinculado el antagonismo del sistema renina-angiotensina (SRA) con la prevención de la DBT2 en individuos con hipertensión e insuficiencia cardíaca, aunque, hasta ahora, no se han dilucidado los mecanismos responsables de esto. El investigador señala que este hallazgo podría estar asociado con la existencia de un SRA localizado dentro de los islotes pancreáticos identificado recientemente. La activación del receptor tipo 1 de angiotensina II (ATR1) puede inhibir la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Esta acción inhibitoria parece ser consecuencia de las alteraciones en la biosíntesis de insulina y en el flujo sanguíneo provocadas por la angiotensina II local. En esta revisión se examinan, por una parte, los ensayos clínicos que sustentan este hecho y, por otra, se evalúa el papel de este sistema en la regulación de la función endocrina del páncreas y los efectos de su antagonismo en la DBT2.

Los estudios clínicos acerca del SRA y la DBT

En diversos estudios clínicos se ha vinculado el antagonismo del SRA con la reducción de la incidencia de DBT2 en pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca. El investigador señala que, recientemente, se ha llevado a cabo un metanálisis de 12 ensayos aleatorizados con antagonistas del SRA. En estos trabajos, los criterios de valoración tanto principal como secundario fueron la capacidad de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y de los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II) de evitar complicaciones cardiovasculares y DBT2, respectivamente. Con este metanálisis se concluyó que, en general, el tratamiento con antagonistas del SRA redujo el riesgo de DBT2 en un 25% en pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca. A pesar de estos resultados, se deben realizar ensayos clínicos diseñados específicamente para confirmar la capacidad de estos medicamentos para evitar la DBT2. Un estudio de este tipo es el Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication (DREAM), en el que se evaluó la capacidad del ramipril de reducir la incidencia de DBT en pacientes con glucemia alterada en ayuno o intolerancia oral a la glucosa, pero sin enfermedad cardiovascular. Los resultados de este ensayo indican que a los 3 años de tratamiento, este medicamento no redujo la incidencia de DBT. Sin embargo, se constató un aumento significativo en la proporción de pacientes que presentaron una regresión a niveles glucémicos normales respecto del placebo. Sobre la base de estos resultados, resulta lógico concluir que un tratamiento con IECA más prolongado podría reducir la incidencia de DBT. Por esta razón, sería útil realizar estudios de mayor duración para evaluar esta posibilidad.

Los mecanismos involucrados en la prevención de la DBT

Aunque no se ha dilucidado el mecanismo por el cual los antagonistas del SRA evitan la DBT2, la mayoría de las teorías atribuyen este hecho a una reducción de la resistencia periférica a la insulina. En primer término, se supone que el antagonismo del SRA aumenta el suministro de insulina a los tejidos periféricos. En este contexto, afirman que tanto los IECA como los ARA-II han sido relacionados con un incremento en la perfusión sanguínea periférica. En segundo término, se sospecha que el antagonismo de este sistema afecta directamente a los mecanismos de transporte de glucosa a nivel periférico y a las vías de señalización de la insulina. En este sentido, el telmisartán (un ARA-II) mejora la insulinorresistencia periférica por medio de su agonismo del receptor activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas gamma. En tercer término, ha sido sugerido que el antagonismo del SRA podría afectar la función adipocitaria. Se ha propuesto que el receptor de angiotensina II tipo 1 (ATR1) antagoniza la formación de adipocitos sensibles a la insulina. En consecuencia, al promover la diferenciación adipocitaria tanto los IECA como los ARA-II podrían reducir la resistencia periférica a la hormona.

Sin embargo, el autor argumenta que en la DBT2 también se produce una destrucción de células β y que este hecho podría estar relacionado con el SRA localizado dentro de los islotes pancreáticos. En este contexto, sostiene que los antagonistas del SRA podrían mejorar la estructura y función endocrina del páncreas.

El sistema renina-angiotensina sistémico y local

A nivel sistémico, el SRA está involucrado en la homeostasis hidroelectrolítica y circulatoria. Ante ciertos desequilibrios hemodinámicos o metabólicos, este sistema se activa y, por medio de una secuencia de reacciones enzimáticas, produce angiotensina II. Esta hormona a su vez provoca la secreción de aldosterona y vasoconstricción sistémica. Por otro lado, a nivel hístico el SRA actúa en forma autocrina y paracrina para regular la proliferación, apoptosis, inflamación y fibrosis celular. Se han identificado SRA locales en los siguientes tejidos: adiposo, placentario, óseo, encefálico, muscular, renal y, recientemente, a nivel pancreático. En este último, está vinculado con la regulación de la microcirculación pancreática, la secreción de insulina y la actividad de la NADPH oxidasa. En este sentido, la angiotensina II produce una reducción de la perfusión de los islotes pancreáticos y, por lo tanto, de la secreción de insulina. Además, por medio del ATR1 esta hormona antagoniza la biosíntesis de insulina. Por último, en modelos experimentales de pancreatitis, el antagonismo del ATR1 ha sido vinculado con una menor actividad de la NADPH oxidasa, lo cual puede reducir el grado de inflamación y de fibrosis pancreáticas. En consecuencia, el SRA pancreático parecería antagonizar la función endocrina del páncreas. Sobre esta base, tanto los IECA como los ARA-II podrían representar medidas útiles para la prevención y tratamiento de la DBT2.

El antagonismo del SRA pancreático en la DBT2

La DBT2 es una enfermedad compleja con múltiples mecanismos fisiopatológicos en juego. Por esta razón, ha resultado difícil determinar cuáles de ellos son responsables de la prevención de la DBT2 observada en algunos pacientes tratados con antagonistas del SRA. Clásicamente, este efecto ha sido relacionado con la reducción de la resistencia periférica a la insulina. Sin embargo, la identificación del SRA pancreático ha llevado a los investigadores a concentrarse en su papel en la función endocrina del páncreas. En varios estudios basados en modelos de DBT2 en animales se ha relacionado el SRA pancreático con la fisiopatología de esta enfermedad y proporcionado algunos indicios acerca del posible mecanismo de acción de los IECA y los ARA-II. En el modelo con roedores de DBT2, Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats, se observó que la administración de ramipril (IECA) a largo plazo puede evitar la fibrosis de los islotes pancreáticos. Sin embargo, el autor destaca que no ha sido confirmada la presencia del SRA pancreático en este modelo en particular. A pesar de esto, sí se ha constatado la sobreexpresión del ATR1 y SRA pancreático en otro modelo roedor de DBT2 (Zucker diabetic fatty rats). En este último modelo, la administración de perindopril (IECA) o irbesartán (ARA-II) por 10 semanas redujo la fibrosis, apoptosis y estrés oxidativo a nivel pancreático.

Recientemente, también se ha registrado una sobreexpresión de componentes del SRA en los islotes pancreáticos de ratones db/db, otro modelo de DBT2 inducido por obesidad. En estos roedores, por medio de métodos inmunohistoquímicos y de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real se ha revelado un mayor número de ATR1 sobre la membrana de las células β pancreáticas. Más aún, en estos ratones la administración de losartán (ARA-II) por 8 semanas incrementó la biosíntesis de insulina, redujo la incidencia de hiperglucemia inducida por obesidad y la intolerancia a la glucosa. Sobre esta base, el autor argumenta que el antagonismo del ATR1 aumenta la secreción de insulina inducida por la glucosa por 2 mecanismos: 1) la biosíntesis y secreción de insulina y 2) la perfusión de los islotes pancreáticos.

A pesar de que no se han dilucidado los mecanismos que activan el SRA pancreático en la DBT2, investigadores creen que la activación de este sistema podría estar relacionado con la hiperglucemia e hiperlipidemia. Este se debe a que ambos trastornos han sido vinculados con la activación del SRA local a nivel renal. Como se mencionó previamente, la activación del SRA pancreático reduce la secreción de insulina inducida por la glucosa. A su vez, este sistema también activa a la NADPH oxidasa, lo cual aumentará el estrés oxidativo y la fibrosis de los islotes pancreáticos. Estos mecanismos resultan en la disfunción de las células β del páncreas.

Conclusiones

Estos resultados indican que la prevención de la DBT2 en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca tratados con IECA o ARA-II, podría deberse al antagonismo del SRA pancreático. Según el autor, el antagonismo de este sistema podría aumentar el flujo sanguíneo en los islotes pancreáticos, incrementar la biosíntesis de insulina, reducir la apoptosis y la fibrosis pancreáticas inducidas por el estrés oxidativo. En consecuencia, estos medicamentos podrían mejorar la función endocrina del páncreas. Sin embargo, se deben diseñar estudios futuros para examinar el papel preciso del SRA pancreático en la DBT2.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología