El Aporte de Acido Fólico y Vitaminas B6 y B12 no Modifica el Riesgo de Cáncer en las Mujeres

• AUTOR : Zhang S, Cook N, Manson J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Combined Folic Acid, Vitamin B6, and Vitamin B12 on Cancer Risk in Women: A Randomized Trial
• CITA : JAMA 300(17):2012-2021, Nov 2008
• MICRO : En la era de la fortificación de los alimentos con ácido fólico, el uso de suplementos con ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 no modifica el riesgo global de neoplasias ni el riesgo de cáncer de mama en particular.

 

Se considera que el folato, la vitamina B₆ (Vit.B₆) y la vitamina B₁₂ (Vit.B₁₂) son importantes en la prevención del cáncer ya que participan en la síntesis y en la metilación del ADN. En 1998 comenzó en los Estados Unidos un programa de fortificación de los alimentos con ácido fólico (una forma sintética del folato) con la finalidad de reducir la incidencia de los defectos del tubo neural. Esta política mejoró considerablemente los niveles de folato en la población general.

Se estima que alrededor de la tercera parte de los adultos morteamericanos consumen complejos multivitamínicos con ácido fólico, Vit.B₆ y Vit.B₁₂. Los estudios de observación realizados antes del programa de fortificación por lo general mostraron una relación inversa entre el consumo elevado o los niveles altos de folato, de Vit.B₆ y de Vit.B₁₂ en la sangre y el riesgo de ciertas neoplasias, por ejemplo, de cáncer colorrectal y cáncer de mama. El efecto beneficioso se observó principalmente entre los individuos que consumen alcohol, un antagonista de las vitaminas del complejo B. Sin embargo, la información global no es homogénea; más aún, un estudio alertó sobre un posible efecto deletéreo. En este trabajo, los autores analizaron dicha asociación en el contexto del Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study (WAFACS), un amplio estudio aleatorizado destinado a evaluar el efecto de la combinación de ácido fólico, Vit.B₆ y Vit.B₁₂ en la prevención de la enfermedad cardiovascular en mujeres con alto riesgo cardiovascular.

Métodos

Los expertos recuerdan que el WAFACS fue un estudio a doble ciego y controlado con placebo que evaluó el efecto combinado del ácido fólico, la Vit.B₆ (clorhidrato de piridoxina) y la Vit.B₁₂ (cianocobalamina) en la prevención de eventos cardiovasculares en mujeres de alto riesgo. En la presente investigación, los autores analizaron el efecto del tratamiento sobre el riesgo de cáncer.

El estudio primario –Women’s Antioxidant Cardiovascular Study (WACS)- abarcó 8 171 profesionales de la salud asignadas a la ingesta de vitamina C, vitamina E y betacaroteno entre 1995 y 1996. Las participantes tenían más de 40 años, eran posmenopáusicas o no deseaban quedar embarazadas y presentaban antecedente de enfermedad cardiovascular o al menos tres factores de riesgo coronario. Se excluyeron las mujeres con antecedente de alguna neoplasia (con excepción del cáncer de piel de tipo no melanoma) en los 10 años previos y las pacientes tratadas con warfarina y otros anticoagulantes.

Todas las participantes completaron un cuestionario que permitió conocer sus antecedentes clínicos y los hábitos de vida. El 98.8% refirió información detallada sobre la ingesta de vitaminas y de suplementos de minerales. En 1998, 5 442 de las 8 171 participantes del WACS ingresaron al WAFACS; estas mujeres fueron asignadas aleatoriamente a recibir placebo (n = 2 721) o al tratamiento activo con 2.5 mg de ácido fólico, 50 mg de Vit.B₆ y 1 mg de Vit.B₁₂ por día (n = 2 721). El tratamiento se prolongó hasta 2006 con un seguimiento promedio de 7.3 años; el cumplimiento fue del 83% tanto en el grupo de tratamiento activo como en el grupo placebo. En una muestra de 300 participantes (seleccionadas al azar) no se registraron diferencias en las concentraciones plasmáticas de folato y de homocisteína entre los dos grupos, al inicio del estudio. En cambio, hacia el final de la investigación, la mediana de la concentración plasmática de folato fue significativamente mayor mientras que la de homocisteína resultó sustancialmente menor en el grupo de tratamiento activo, en comparación con el grupo placebo. Mediante modelos de regresión de Cox con ajuste por la edad y según la ingesta de vitaminas E, C y betacaroteno se compararon los hazard ratios (HR) y los intervalos de confianza 95% entre las mujeres asignadas al suplemento vitamínico y las que recibieron placebo. Se evaluaron subgrupos de pacientes según la ingesta de alcohol, la utilización basal de los suplementos y el antecedente de cáncer. El parámetro primario de análisis fue la incidencia de cáncer invasivo y de cáncer de mama.

Resultados

El 64.2% de las mujeres (3 492 de 5 442) tenían antecedentes de un evento cardiovascular y el 35.8% (1 950 de 5 442) presentaban 3 o más factores de riesgo cardiovascular. El 7.7% tenía antecedentes de neoplasias (diagnosticadas al menos 10 años antes de la inclusión en el estudio); el 5.6% consumía 15 g o más de alcohol por día y el 22.9% utilizaba suplementos vitamínicos en el momento del estudio. Las pacientes tenían 62.8 años en promedio y un índice de masa corporal de 30.6 kg/m². No se registraron diferencias significativas en las características basales entre las participantes de los dos grupos.

Un total de 379 mujeres presentó cáncer invasivo durante la investigación (187 en el grupo activo y 192 en el grupo placebo). El tratamiento con las vitaminas del complejo B no se asoció con un efecto significativo sobre el riesgo total de cáncer invasivo (101.1/10 000 persona/años en el grupo de tratamiento activo y 104.3/10 000 persona/años en el grupo placebo; HR de 0.97; p = 0.75). Tampoco se registraron diferencias importantes en los puntos individuales de evaluación relacionados con el cáncer: cáncer de mama (37.8/10 000 persona/años en comparación con 45.6/10 000 persona/años, respectivamente; HR de 0.83; p = 0.24) y cáncer colorrectal (9.7/10 000 persona/años y 12.0/10 000 persona/años, respectivamente; HR de 0.81, p = 0.50). No se constataron diferencias en la mortalidad por tipo de neoplasia (24.6/10 000 persona/años y 30.1/10 000 persona/años, respectivamente; HR de 0.82, p = 0.32) o en la mortalidad por cualquier causa.

Las curvas de incidencia acumulada para el cáncer invasivo total no revelaron variaciones en el tiempo; por el contrario, después de alrededor de 3 años hubo una disminución en el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Cuando se excluyeron del modelo los dos primeros años del seguimiento, los HR fueron de 0.94 para el cáncer invasivo total, de 0.73 para el cáncer de mama y de 0.92 para la mortalidad por cualquier tipo de neoplasia.

Al evaluar las mujeres que interrumpieron prematuramente el protocolo, los resultados fueron los mismos. Se constataron 148 y 140 neoplasias en total en los grupos de tratamiento activo y placebo, respectivamente (HR de 1.04); 59 en comparación con 64 cánceres de mama en igual orden (HR de 0.91) y 29 respecto de 36 defunciones por cáncer (HR de 0.80).

La edad modificó el efecto del tratamiento combinado con vitaminas del complejo B sobre el riesgo de cáncer invasivo total y de cáncer de mama (p para interacción de 0.02 y 0.05, respectivamente). Se registró una reducción significativa para el cáncer invasivo total (HR de 0.75) y para el cáncer de mama (HR de 0.62) en las mujeres de 65 años o más; en cambio, no se observó una disminución en la incidencia de neoplasias en las pacientes de 40 a 54 años o de 55 a 64 años.

El uso de suplementos polivitamínicos, la ingesta de folato, de Vit.B₆ y de Vit.B₁₂, el consumo de alcohol y los restantes factores de riesgo al inicio no modificaron los hallazgos. Tampoco se detectaron efectos importantes según el estado de los receptores hormonales u otras características de los cánceres de mama. No obstante, se registró una reducción moderada del riesgo de las neoplasias con expresión de receptores de estrógenos y de los tumores sin expresión de receptores de progesterona.

Discusión

En el estudio WAFACS que abarcó mujeres con un riesgo cardiovascular elevado, el tratamiento con ácido fólico, Vit.B₆ y Vit.B₁₂ durante 7.3 años en promedio no se asoció con un efecto sustancial sobre la incidencia de cáncer invasivo total, de cáncer de mama o de otras neoplasias; tampoco modificó el riesgo de muerte por cáncer. Los hallazgos también sugieren una interacción por grupo de edad, con un posible beneficio en las mujeres de 65 años o más.

Algunos trabajos motivaron cierta preocupación en relación con los niveles más altos de folato, luego de la política obligada de la fortificación de los alimentos con este nutriente, por un posible aumento del riesgo de cáncer. De hecho, el folato tendría un doble papel en la carcinogénesis: evitaría la aparición de tumores cuando se lo administra precozmente en el proceso tumoral y en los individuos con deficiencia de folato e incrementaría el riesgo cuando se lo administra en las etapas avanzadas de la enfermedad tumoral, cuando ya están establecidas las lesiones premalignas y en los sujetos que consumen grandes cantidades de folato. En el estudio WAFACS, la concentración de folato en la sangre se elevó en coincidencia con el mayor consumo, luego de la puesta en marcha del programa de fortificación, tanto en los sujetos del grupo activo como en los asignados al placebo. Esta modificación no elevó el riesgo de cáncer en las mujeres que consumieron complejos de vitaminas o con antecedentes de cáncer. En coincidencia, en el Heart Outcomes Protection Evaluation (HOPE) 2 que abarcó 5 522 pacientes de 55 años o más con enfermedad vascular o diabetes, el tratamiento con el mismo esquema aplicado en el WAFACS no modificó el riesgo de cáncer global ni de algunas localizaciones en particular. Los resultados en conjunto brindados por las investigaciones sugieren que el aporte de ácido fólico en dosis de hasta 2.5 mg/día en combinación con Vit.B₆ y Vit.B₁₂ no parece aumentar el riesgo de neoplasias. No obstante, añaden los expertos, debido a que los tumores tienen un período de latencia muy prolongado, la vigilancia y los estudios más largos serán de gran ayuda para establecer conclusiones definitivas. Cabe mencionar, además, que los resultados en relación con el cáncer de colon no han sido completamente homogéneos; por ende, el efecto final del ácido fólico sobre el riesgo de este tumor todavía es incierto.

El estudio WAFACS reveló un beneficio significativo de la combinación de ácido fólico, de Vit.B₆ y de Vit.B₁₂ en las mujeres de 65 años o más; si estas observaciones se confirman, el efecto sería de gran relevancia en el ámbito de la salud pública ya que la frecuencia de cáncer de mama es mayor en las personas de más edad. En conclusión, la administración de ácido fólico, Vit.B₆ y Vit.B₁₂ no se asociaría con efectos beneficiosos ni deletéreos sobre el riesgo total de cáncer, sobre el riesgo de cáncer de mama o sobre la mortalidad asociada con cáncer en las mujeres con mayor riesgo cardiovascular.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología