El Armodafinilo en el Trastorno del Sueño por el Trabajo en Turno Nocturno

• TITULO : El Armodafinilo en el Trastorno del Sueño por el Trabajo en Turno Nocturno
• AUTOR : Erman M, Seiden D, Yang R, Dommerman R
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Tolerability of Armodafinil: Effect on Clinical Condition Late in the Shift and Overall Functioning of Patients with Excessive Sleepiness Associated with Shift Work Disorder
• CITA : Journal of Occupational and Environmental Medicine 53(12):1460-1465, Dic 2011
• MICRO : En los pacientes con trastorno del sueño por el trabajo nocturno o en turnos rotativos el tratamiento con armodafinilo, en comparación con el placebo, mejora considerablemente la condición clínica general y la somnolencia excesiva en las últimas horas del turno de trabajo. El tratamiento se tolera bien.

Introducción

El trastorno del sueño asociado con el trabajo en turno nocturno (shift work disorder, SWD) obedece a alteraciones del ritmo circadiano del sueño y la vigilia en los individuos que trabajan durante la noche, en turnos rotativos o en las primeras horas de la mañana. La somnolencia excesiva durante las horas laborales y el insomnio, con dificultad para conciliar y mantener el sueño durante el día, son los síntomas característicos del SWD. Estos pacientes refieren insomnio durante el día y somnolencia excesiva en las horas de trabajo nocturno, incluso, durante el regreso a su hogar después de trabajar. La prevalencia exacta del SWD se desconoce, pero se estima en un 10% a 23%. Un estudio reciente de los Estados Unidos mostró que el 20% de los empleados adultos trabajan fuera del horario de 6 de la mañana a 6 de la tarde y, por lo tanto, están en riesgo de presentar SWD. Los sujetos que trabajan siempre durante la noche son más propensos a presentar el trastorno, el cual se establece solo en los que presentan un compromiso clínicamente relevante en la funcionalidad laboral, social, ocupacional y psicológica.

El tratamiento se basa en cambios ambientales y del comportamiento y en el uso de fármacos; el modafinilo y el armodafinilo son los únicos agentes que han sido eficaces en los estudios clínicos en los pacientes con somnolencia excesiva secundaria a SWD.

El modafinilo es una mezcla racémica con 2 enantiómeros, cada uno de ellos con una vida media distinta: el enantiómero S tiene una vida media de 3 horas y el enantiómero R, de 15 horas. El armodafinilo es el enantiómero R del modafinilo, disponible en los Estados Unidos desde 2009. En un estudio en fase I en sujetos sanos se demostró la utilidad del armodafinilo para la mejoría de la somnolencia en el tercio final de una noche simulada de trabajo (6 a 8 horas después de la administración del fármaco), mientras que en un trabajo posterior en fase III y multicéntrico de 12 semanas de duración, se comprobó una mejoría significativa de la somnolencia y del estado clínico general asociado con la somnolencia excesiva en los enfermos con SWD luego de la administración de 150 mg diarios de armodafinilo.

El objetivo del presente estudio fue analizar la eficacia del armodafinilo en pacientes con SWD en las últimas 4 horas del turno nocturno, momento en el que suelen ser más vulnerables a presentar somnolencia excesiva. También se analizó la tolerabilidad del tratamiento.

Pacientes y métodos

La investigación, aleatorizada, a doble ciego, controlada con placebo y en fase 4, duró 6 semanas y se llevó a cabo en 45 centros de los Estados Unidos, entre febrero y octubre de 2010.

Para el estudio se incluyeron pacientes de ambos sexos de 18 a 65 años con diagnóstico de somnolencia excesiva secundaria a SWD, determinado con los criterios de la International Classification of Sleep Disorders, Second Edition, y el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR®). Se incluyeron sujetos que trabajaban al menos 5 turnos nocturnos por mes (3 de los cuales debían haber sido consecutivos); los turnos debían haber tenido una duración de 6 a 12 horas, entre las 10 de la noche y las 8 de la mañana.

Los pacientes debían presentar somnolencia excesiva en las últimas horas del turno de trabajo, es decir, entre las 4 y las 8 de la mañana, incluso durante el regreso al hogar, según un puntaje de 4 o más en la Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-S). Además, debían tener menos de 70 puntos en la Global Assessment of Functioning (GAF) y 6 puntos o más en la Karolinska Sleepiness Scale (KSS). Entre otros, se excluyeron los pacientes con apnea obstructiva del sueño con un índice de apnea e hipopnea de más de 5, y los sujetos con antecedentes de trastornos psiquiátricos asociados con somnolencia excesiva. Tampoco se incluyeron los enfermos tratados, en los 7 días previos al rastreo, con modafinilo, cafeína (> 600 mg por día), anfetaminas, melatonina, antidepresivos sedantes o cualquier otra medicación que pudiera contribuir a la somnolencia excesiva o el compromiso funcional.

Los pacientes fueron asignados al azar al tratamiento con 150 mg diarios de armodafinilo o a placebo durante 6 semanas; el tratamiento se indicó 30 a 60 minutos antes del inicio del turno de trabajo nocturno, siempre antes de las 11 de la noche. La dosis final de armodafinilo, de 150 mg por día, se alcanzó en el transcurso de 4 días de trabajo. La eficacia y la tolerabilidad se analizaron en las visitas de las semanas 3 y 6 (o en el último control, en el caso de interrupción prematura del protocolo).

El criterio principal de valoración de la eficacia fue el porcentaje de pacientes que presentaron, al menos, una mejoría mínima del Clinical Global Impressions–Change (CGI-C) en la somnolencia en las últimas horas del turno de trabajo, incluso durante el regreso al hogar (4 a 8 de la mañana), en la sexta semana de terapia. Los profesionales refirieron los cambios en la condición clínica respecto de las referencias basales en la tercera y la sexta semana de tratamiento en 7 categorías, desde 1 = mejoría muy importante, hasta 7 = agravamiento muy importante. La CGI-C se diseñó para conocer la modificación en la gravedad de la enfermedad respecto de la valoración realizada por el profesional antes del tratamiento en la CGI-S.

El segundo criterio de valoración de eficacia fue el cambio, respecto del inicio, en el puntaje de la GAF en la sexta semana o en la última visita posterior a la basal. La escala numérica, de 0 a 100 puntos, es útil para la determinación del estado clínico, en cuanto a la funcionalidad psicológica, social y ocupacional. Los puntajes más altos denotan mejor funcionamiento y los valores > 70 suelen reflejar una función «normal». Otra variable secundaria de valoración fue el cambio en la KSS, un instrumento apto para valorar la somnolencia en una escala de 1 (muy alerta) a 9 (muy somnoliento); las escalas se completaron al inicio y en las semanas 3 y 6.

La tolerabilidad al tratamiento se basó en los efectos adversos; se tuvieron en cuenta especialmente las erupciones cutáneas, las reacciones de hipersensibilidad, la ideación o el intento suicida y la psicosis. Se realizó polisomnografía y electrocardiografía al inicio del estudio; se tomaron muestras de sangre para la detección de las alteraciones bioquímicas asociadas con el tratamiento.

En los análisis de eficacia se incluyeron los enfermos para quienes se dispuso, como mínimo, de una valoración de la CGI-C posterior a la basal. El criterio principal de valoración se determinó con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel; los cambios en la GAF y la KSS se analizaron con modelos de covarianza o varianza, según el nivel de interacción. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.

Resultados

De los 649 pacientes inicialmente evaluados, 383 fueron asignados al tratamiento con 150 mg diarios de armodafinilo (n: 193) o a placebo (n: 190). El 82% y el 88% de los enfermos, en el mismo orden, completaron el protocolo. El tratamiento debió interrumpirse por efectos adversos en 9 pacientes tratados con armodafinilo, en comparación con uno del grupo de control. Ningún enfermo tratado con armodafinilo interrumpió el tratamiento por falta de eficacia.

Las características basales fueron similares en los 2 grupos de tratamiento. El 54% de los enfermos eran varones y el 70%, de raza blanca; la edad promedio fue de 36.4 años. La mayoría de los pacientes presentaron compromiso importante (54%) o muy importante (31%) entre las 4 y las 8 de la mañana, a juzgar por la determinación basal de la CGI-S. El 95% de los enfermos trabajaban a tiempo completo y el 93% lo hacían de manera permanente en turnos nocturnos. Las rotaciones duraban, por lo general, 8 horas (37%) o entre 8 y 9 horas (33%). Alrededor del 25% de los participantes del estudio trabajaban en el área de salud.

Un porcentaje más alto de enfermos asignados al armodafinilo presentaron mejoras en las últimas horas del turno de trabajo en la CGI-C valorada en la visita final (77%, en comparación con el 57% en el grupo con placebo; p < 0.0001). Un mayor porcentaje de enfermos del grupo activo presentaron mejoría de la CGI-C en la semana 3 (78%, respecto de 51% en el grupo con placebo; p < 0.0001) y en la semana 6 (80% y 56%, respectivamente; p < 0.0001). En la última visita, un porcentaje considerablemente alto de pacientes presentaron una mejoría importante (33%) o muy importante (24%) en la escala CGI-C. El 38% de los enfermos del grupo asignado al placebo, en comparación con el 19% de los pacientes del grupo activo, no mejoraron.

Los puntajes promedio en la GAF en la última visita fueron de 72.6 ± 8.75 en el grupo tratado con armodafinilo (+9.4 puntos, respecto del inicio; p < 0.0001 en comparación con el asignado al placebo [modelo de varianza]) y de 67.9 ± 7.65 puntos en el grupo de control (+5 puntos respecto del inicio). Las mejoras en la GAF también fueron significativamente más importantes en los pacientes tratados con armodafinilo en la semana 3 (+ 6.9, respecto de + 3.7 puntos con el placebo; p < 0.0001) y en la semana 6 (+9.8 puntos en el grupo activo, en comparación con + 4.9 puntos en el grupo de control; p < 0.0001). Más pacientes tratados con armodafinilo presentaron puntajes de la GAF > 70 en cada control; casi el doble de los enfermos del grupo activo alcanzaron estos valores en la última visita respecto del grupo con placebo (51% y 28%, respectivamente).

En la última visita, los puntajes promedio en la KSS fueron de 4.5 ± 1.9 en el grupo activo y de 5.6 ± 2.0 en el grupo de control. La mejoría en el puntaje KSS en relación con los valores basales fue significativamente más importante en los enfermos que recibieron armodafinilo que en los asignados al placebo (-2.8 y -1.8, respectivamente; p < 0.0001; [modelo de varianza]). Las mejoras en la KSS sobre los valores de inicio en la tercera semana y en la sexta semana también fueron sustancialmente más pronunciadas en el grupo activo (-2.6, en comparación con -1.6, y -2.9 contra -1.8, respectivamente; p < 0.0001 en comparación con el placebo en los 2 momentos de valoración).

Las cefaleas fueron el efecto adverso más frecuente en los pacientes que recibieron armodafinilo (15% en comparación con 7% en el grupo de control). Seis pacientes (5 en el grupo activo y uno en el grupo de control) debieron interrumpir el tratamiento de manera prematura por cefaleas. Otros efectos adversos presentes en, al menos, el 4% de los enfermos tratados con armodafinilo y más comunes que en el grupo con placebo fueron las náuseas, el insomnio, la sequedad de la boca y la irritabilidad. La dispepsia, la dermatitis y la hipertensión arterial fueron otros síntomas que, rara vez, motivaron la interrupción del tratamiento con armodafinilo. No se observaron cambios significativos en los análisis de sangre, examen físico o electrocardiograma.

Discusión y conclusión

En un estudio previo, el tratamiento con armodafinilo mejoró la somnolencia y la condición clínica en los enfermos con SWD. En el presente trabajo se analizó la eficacia del fármaco en las últimas 4 horas del trabajo nocturno mediante la CGI-C y la KSS; el efecto sobre la funcionalidad global del enfermo se determinó con la GAF. Las 3 escalas mejoraron considerablemente más en los pacientes tratados con armodafinilo que en los asignados a placebo en todos los momentos de valoración. Muchos más enfermos tratados con armodafinilo presentaron puntajes de la GAF superiores a 70; se considera que este puntaje indica una función normal. El trabajo confirmó, además, el excelente perfil de seguridad del armodafinilo.

El presente estudio fue el primero en analizar los efectos del armodafinilo sobre la somnolencia excesiva, el insomnio y el compromiso funcional en pacientes con SWD en el ámbito de la práctica diaria. Por lo tanto, los resultados serían aplicables a la mayoría de los pacientes con este trastorno.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología