El Armodafinilo y el Modafinilo para el Tratamiento de la Somnolencia Excesiva Asociada con el Trastorno del Sueño por el Trabajo en Turno Nocturno

• TITULO : El Armodafinilo y el Modafinilo para el Tratamiento de la Somnolencia Excesiva Asociada con el Trastorno del Sueño por el Trabajo en Turno Nocturno
• AUTOR : Tembe D, Dhavale A, Bhailume V
• TITULO ORIGINAL : Armodafinil Versus Modafinil in Patients of Excessive Sleepiness Associated with Shift Work Sleep Disorder: A Randomized Double Blind Multicentric Clinical Trial
• CITA : Neurology Research International (514351):1-6, Ene 2011
• MICRO : En un estudio de la India con pacientes con somnolencia excesiva asociada con el trastorno del sueño por el trabajo en turno nocturno, el tratamiento con armodafinilo en dosis de 150 mg por día fue igual de eficaz y seguro que la terapia con modafinilo, en dosis de 200 mg.

Introducción

En la India es común el trabajo durante las horas de la noche, una situación que se asocia con trastornos del eje circadiano hipotalámico que controla el sueño y la vigilia, y que causa el trastorno del sueño por los cambios en los turnos de trabajo (shift work sleep disorder [SWSD]). En ese país, la prevalencia de este trastorno es cercana al 44.8% y el 35.8% en las personas que trabajan durante la noche y en aquellas que trabajan en turnos rotativos, respectivamente. El SWSD se caracteriza por el sueño persistente y excesivo durante las horas de trabajo nocturno y el insomnio cuando se intenta dormir durante el día. Los pacientes con SWSD tienen, con elevada frecuencia, accidentes motivados por la somnolencia; además, en ellos, los índices de ausentismo, depresión y pérdida de las actividades familiares y sociales son altos. El trastorno también se asocia con incidencia elevada de enfermedad cardiovascular y trastornos en el desempeño cognitivo y el rendimiento psicomotor.

En los enfermos con SWSD, el tratamiento con modafinilo mejora el estado de alerta y la capacidad de concentración. Sin embargo, y a pesar de que el fármaco tiene una vida media de 15 horas, el efecto del modafinilo no suele persistir hasta las últimas horas del turno de trabajo nocturno. La falta de eficacia en las primeras horas de la mañana, y la somnolencia excesiva asociada, aumentan considerablemente el riesgo de accidentes cuando el enfermo regresa al hogar.

El armodafinilo es el enantiómero R del modafinilo, aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos en 2007; su vida media es de 15 horas, tres veces más prolongada respecto de la del enantiómero S, con una vida media de tres horas. A pesar de la similitud en las vidas medias, la comparación de dosis equivalentes de modafinilo y armodafinilo en los seres humanos reveló concentraciones plasmáticas más altas para la última molécula, de 6 a 14 horas luego de la administración, en comparación con la mezcla racémica (modafinilo); por lo tanto, el estado de alerta se mantendría por períodos más prolongados.

En el presente estudio aleatorizado, comparativo, a doble ciego y multicéntrico se analizaron los efectos de 200 mg de modafinilo, respecto de 150 mg de armodafinilo en pacientes de la India con SWSD.

Pacientes y métodos

Fueron evaluados pacientes de ambos sexos, de 18 a 60 años, que referían somnolencia excesiva asociada con el SWSD, según su propia referencia y sobre la base de los criterios diagnósticos de la clasificación internacional para los trastornos del sueño. Los pacientes trabajaban, al menos, cinco turnos nocturnos por mes, de 12 horas o menos, con seis horas o más de trabajo entre las 10 de la noche y las 8 de la mañana, y tres cambios consecutivos, como mínimo. El estudio se llevó a cabo en 18 centros de la India. Los enfermos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con armodafinilo por vía oral en dosis de 150 mg o a modafinilo, en dosis de 200 mg, una hora antes del inicio de cada turno nocturno, durante 12 semanas.

La somnolencia se determinó con la Stanford Sleepiness Scale (SSS) al inicio y en las semanas 4, 8 y 12. Todas las valoraciones se realizaron en horas de la mañana, al final de tres turnos nocturnos consecutivos. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con, al menos, dos grados de mejoría (es decir, las personas con respuesta al tratamiento) en la SSS en ambos grupos. La mejoría en los grados de la SSS respecto de los valores basales, la adhesión al tratamiento y la percepción global de eficacia, valorada por el profesional y el paciente fueron otras variables de eficacia.

Para la valoración global de eficacia se utilizaron los siguientes grados: excelente, con reducción de más del 75% de los síntomas; buena, con disminución del 51% al 75% de la sintomatología; regular, con reducción de 26% a 50% de las manifestaciones clínicas, y mala, en los enfermos con disminución por debajo del 25% o en ausencia de mejoría.

En los distintos controles se realizó examen físico completo y se tomaron muestras de sangre para la determinación de hemograma, perfil de lípidos, glucemia en ayunas y función hepática y renal. Al inicio y al final del estudio, todos los enfermos fueron sometidos a electrocardiograma. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos y la tolerabilidad, la cual pudo ser excelente, en ausencia de reacciones adversas; buena, en los enfermos que presentaron efectos adversos leves sin interferencia con la vida normal; regular, en los pacientes que tuvieron efectos adversos leves que interfirieron con la vida cotidiana (los beneficios, sin embargo, superaron los inconvenientes), y mala, en presencia de efectos adversos que obligaron a interrumpir el tratamiento.

Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas de Fisher y de la t de Student. Para la valoración global de la eficacia y la tolerabilidad se compararon los porcentajes de pacientes con respuesta excelente o buena, respecto de los enfermos con respuesta regular o mala. Los valores de p iguales o inferiores a 0.05 se consideraron estadísticamente significativos, en los modelos con ajuste según múltiples variables.

Resultados

Fueron evaluados 105 pacientes asignados al tratamiento con armodafinilo y 106 enfermos tratados con modafinilo. Las características basales fueron semejantes en los dos grupos. El tratamiento con ambos agentes se asoció con mejoría significativa de los grados de somnolencia, respecto de los registros basales (p < 0.0001). Los índices de respuesta fueron del 72.12% y 74.29% en los enfermos asignados a armodafinilo y modafinilo, respectivamente (p = 0.76). Al final del estudio, los índices de adhesión a la terapia con modafinilo y armodafinilo fueron elevados y comparables (99.31% y 99.13% en promedio, respectivamente; p = 0.63), de modo que la mayoría de los participantes cumplió correctamente el tratamiento. La valoración global de la eficacia, realizada por los profesionales y los pacientes, mostró resultados comparables con ambos agentes. En el análisis en la población con intención de tratar, la incidencia de efectos adversos fue del 40.57% entre los pacientes tratados con modafinilo y del 42.87% en los enfermos que recibieron armodafinilo (p = 0.78).

El perfil de efectos adversos fue similar con ambos tratamientos; las cefaleas, las náuseas y la sequedad de boca fueron los efectos adversos más frecuentes. Ningún paciente presentó efectos adversos graves, como tampoco alteraciones de la función cognitiva o psicomotora. Durante el estudio no se registraron accidentes ni casos de ausentismo laboral; la tolerabilidad de los fármacos, valorada por los profesionales y los pacientes, fue similar.

Los valores bioquímicos obtenidos antes del tratamiento y después de éste estuvieron en el espectro de la normalidad y fueron similares en los dos grupos; sólo se observaron incrementos leves en los niveles de la alanina aminotransferasa en los enfermos tratados con armodafinilo y modafinilo, respecto del inicio (p = 0.008 y p = 0.0007, respectivamente), sin diferencias significativas entre los grupos. Los niveles séricos de la urea aumentaron, respecto de los registros basales, en los enfermos que recibieron armodafinilo (p = 0.002); no obstante, los valores siempre estuvieron en el espectro de la normalidad. Los registros electrocardiográficos fueron normales en todos los enfermos, al inicio y después del tratamiento.

Un enfermo de cada grupo interrumpió la terapia por efectos adversos; palpitaciones, ansiedad, hipertensión arterial, depresión, irritabilidad y estado de ánimo deprimido en relación con el armodafinilo, y vómitos y mareos en el enfermo que recibió modafinilo.

Discusión

Los resultados del presente trabajo confirman la eficacia del tratamiento con armodafinilo, en dosis de 150 mg, en los pacientes con SWSD. La eficacia fue similar a la que se logra con la terapia con 200 mg diarios de modafinilo, en términos de la persistencia del estado de alerta. Si bien ambos fármacos se asociaron con aumento leve de las enzimas hepáticas, y aunque el armodafinilo elevó mínimamente los niveles séricos de la urea, los valores permanecieron en el espectro de la normalidad y, por lo tanto, no fueron clínicamente relevantes. La eficacia comparable de ambos fármacos sugiere que el armodafinilo es 1.33 veces más potente que el modafinilo racémico. Además, la utilización exclusiva del enantiómero R evita la exposición innecesaria al isómero S y se asocia con menos efectos metabólicos.

En estudios previos, la administración de 200 mg de armodafinilo se asoció con niveles plasmáticos sostenidos hasta las últimas horas del intervalo posterior a la ingesta, y con una cinética monofásica de eliminación, en comparación con la cinética bifásica del modafinilo. Es posible que las ventajas farmacológicas se asocien con beneficios clínicos. La falta de estudio polisomnográfico para la determinación del tiempo de latencia del sueño fue una limitación del trabajo, ya que no fue posible analizar las correlaciones entre los efectos clínicos y las propiedades farmacocinéticas del armodafinilo.

Conclusión

Los resultados del presente trabajo indican que el armodafinilo es eficaz y seguro para el tratamiento del SWSD; no se observaron diferencias importantes entre los dos tratamientos en términos de la eficacia y la tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología