El Asma Persistente Tratada con Corticoides Inhalatorios y Beta2 Agonistas de Acción Prolongada Mejora al Agregar Otra Droga de Mantenimiento

• AUTOR : Patel Y, Patel P, Tripathi C
• TITULO ORIGINAL : A Randomized, Open Labeled, Comparative Study to Assess the Efficacy and Safety of Controller Medications as Add on to Inhaled Corticosteroid and Long-Acting ß2 Agonist in the Treatment of Moderate-to-Severe Persistent Asthma
• CITA :  Journal of Postgraduate Medicine 56(4):270-274, Oct 2010
• MICRO : La terapia combinada de corticoides inhalatorios y beta₂ agonistas de acción prolongada resulta el tratamiento de elección en muchos pacientes con asma persistente; cuando ésta no es eficaz para controlar la enfermedad, el agregado de montelukast, doxofilina o una dosis mayor del corticoide inhalatorio ayudan a controlar los síntomas y mejorar la función pulmonar.

Introducción

El objetivo del tratamiento para el asma consiste en alcanzar y mantener el control de la enfermedad; es decir, lograr el control clínico y una función pulmonar cercana a la normalidad. La terapia de mantenimiento debe administrarse en forma diaria y a largo plazo. Entre los fármacos más utilizados se incluyen los corticoides inhalatorios (CI), los beta2 agonistas de acción prolongada (AP), los antagonistas del receptor de la leucotrienos, las metilxantinas y los anticolinérgicos.

Los CI son los fármacos antiinflamatorios más eficaces para reducir los síntomas asmáticos, mejorar la función pulmonar y reducir la inflamación de las vías aéreas en el asma persistente. Los beta2 agonistas de AP, como el formoterol o el salmeterol, son más eficaces cuando se combinan con los CI. Cuando la monoterapia con CI no logra controlar la enfermedad, el tratamiento de elección es la combinación de CI con beta2 agonistas de AP. Sin embargo, en muchos pacientes con asma persistente esta combinación no es lo suficientemente eficaz para alcanzar el objetivo deseado, por lo que es necesario agregar otro fármaco de mantenimiento. Se ha demostrado que el montelukast, un antagonista de los receptores de los leucotrienos, mejora la función pulmonar. La teofilina, una metilxantina, tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores adicionales con una baja concentración sérica, además de ejercer efecto broncodilatador. Una dosis diaria de teofilina sumada a los CI ha demostrado mayores beneficios en el tratamiento del asma persistente que el uso de CI solos. La doxofilina, una metilxantina de más reciente aparición, parece tener mejor tolerancia gastrointestinal en comparación con la teofilina.

Con base en esta información, el objetivo del presente estudio fue identificar si el agregado de otro fármaco de mantenimiento a la combinación de budesonida por vía inhalatoria con formoterol, ya sea montelukast, doxofilina o budesonida por vía inhalatoria, ayudaría a alcanzar un mejor control de los síntomas y a mejorar la función pulmonar en pacientes con asma persistente moderada a grave.

Materiales y métodos

Se llevó a cabo un estudio clínico, comparativo, abierto y aleatorizado, en 50 pacientes. Los participantes tenían entre 15 y 65 años, diagnóstico clínico de asma, mal control de la enfermedad, volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) del 50% o mayor del valor teórico y una mejoría en el VEF1 mayor del 15% luego de la inhalación de un broncodilatador.

Fueron excluidos del estudio los individuos fumadores, las embarazadas o en período de lactancia, los pacientes con enfermedades graves de otros sistemas que no fueran el respiratorio o con otras enfermedades graves del sistema respiratorio además del asma, personas que habían recibido antihistamínicos de acción prolongada la semana anterior al comienzo del estudio o que tuvieran antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de las drogas mencionadas.

El estudio tuvo una duración total de 10 semanas, en las que se incluyó un período de preinclusión de 2 semanas. El objetivo de esta etapa residió en asimilar todos los grupos en relación con la estrategia de tratamiento al momento de agruparlos. Luego del reclutamiento se realizó la historia clínica detallada, examen médico completo, pruebas de función pulmonar y un cuestionario para evaluar el nivel de control de la enfermedad. También se llevaron a cabo exámenes de sangre, de función hepática y de función renal al comienzo del estudio y al finalizar las 10 semanas.

Durante el período de preinclusión, todos los participantes fueron tratados con budesonida y formoterol mediante un inhalador de polvo seco. Se realizaron exámenes de seguimiento a las 2 semanas, luego de las cuales se dividieron los participantes en tres grupos. A la terapia combinada de budesonida y formoterol se agregó montelukast por vía oral para el grupo A, doxofilina por vía oral para el grupo B y budesonida por vía inhalatoria para el grupo C. Se llevaron a cabo exámenes de seguimiento a las 2, 4 y 8 semanas posteriores a la división en grupos. Durante el estudio se permitió el uso de beta2 agonistas de corta duración a demanda.

El porcentaje de mejoría del VEF1, el porcentaje de mejoría de la tasa de flujo espiratorio máximo (TFEM), la mejoría en el control de la enfermedad (evaluado por el puntaje obtenido en los cuestionarios de evaluación), los efectos adversos de las drogas y la aparición de episodios de mal control del asma fueron los factores evaluados durante el estudio.

Resultados

Del total de 50 participantes reclutados, 45 completaron los exámenes de seguimiento, 15 en cada grupo. Luego del ajuste por edad, sexo y características de base, todos los grupos demostraron una mejoría significativa en el VEF1 a las 10 semanas, aunque la diferencia en cuanto al grado de mejoría entre los tres grupos no fue estadísticamente significativa. Lo mismo ocurrió con la TFEM. La diferencia entre los tres grupos en la tasa de episodios de mal control del asma no fue significativa. Se observó una mejoría significativa en el puntaje obtenido de los cuestionarios que evaluaron el control de la enfermedad en los tres grupos. No hubo reacciones adversas relevantes ni alteraciones sustanciales en los exámenes de sangre, de función hepática y de función renal en ninguno de los participantes durante las 10 semanas que duró el estudio.

Discusión y conclusión

El objetivo principal del presente estudio fue identificar el efecto que provoca el agregado de otro fármaco de mantenimiento a la terapia combinada de CI y beta2 agonistas de AP sobre los síntomas, la función pulmonar y la adhesión al tratamiento en pacientes con asma moderada a grave.

Diversos estudios previos han demostrado que el agregado de un antagonista de los receptores de leucotrienos al tratamiento con CI sería más beneficioso que duplicar su dosis. Por su parte, la teofilina, una metilxantina, ha demostrado ejercer acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras en bajas concentraciones, entre las cuales se encuentra la inhibición de la migración de los neutrófilos, la inhibición de la activación de los neutrófilos, linfocitos y monocitos, la producción de la citoquina antiinflamatoria interleuquina 10 y la inhibición de mediadores inflamatorios y del gen regulador proinflamatorio NF-kappaB.

Por otra parte, es sabido que no todos los pacientes con asma logran mantener el control de la enfermedad, a pesar de recibir un tratamiento correcto con CI o con la terapia combinada de CI más beta2 agonistas de AP. Estos casos requieren el agregado de otro fármaco adicional.

Según los datos surgidos de estudios previos, la eficacia del montelukast, al ser añadido a la terapia con CI solos, ha sido demostrada; también la teofilina demostró ser eficaz en la mejoría de la función pulmonar cuando se sumó a la terapia con CI solos. Asimismo, el aumento de la dosis de CI en la terapia combinada de CI con beta2 agonistas de AP demostró un mejor control de la enfermedad en comparación con una alta dosis de CI solos o con la combinación de beta2 agonistas de AP con una dosis baja de CI. Sobre la base de esta información, los autores seleccionaron el montelukast, la doxofilina (por su mejor tolerabilidad) y los CI como fármacos de mantenimiento a ser agregados a la combinación de CI más beta2 agonistas de AP.

Como posible limitación del estudio se ha postulado que su duración es relativamente corta, por lo que el control del asma a largo plazo, especialmente de sus exacerbaciones, no puede ser evaluado correctamente. Otra posible limitación mencionada tiene relación con el diseño del estudio, ya que se trató de un ensayo abierto.

Según los resultados del presente estudio, los investigadores señalan que el agregado de un segundo fármaco de mantenimiento, ya sea montelukast, doxofilina o CI, a la combinación de CI más beta2 agonistas de AP produce mejoría significativa en el VEF1 y en la TFEM. No se halló una diferencia estadísticamente significativa entre los tres grupos en el grado de mejoría, por lo que se sugiere que los tres fármacos mencionados serían igual de eficaces para controlar los síntomas, mejorar la función pulmonar y reducir el número de episodios agudos. Además, una mejoría significativa en el puntaje del cuestionario de control de asma a lo largo de las 10 semanas en los tres grupos sugiere que añadir una segunda medicación de mantenimiento ayuda a disminuir los síntomas nocturnos y el despertar temprano, ya que se observó el aumento de la capacidad funcional y la disminución en el uso de beta2 agonistas de corta duración. En este sentido, tampoco se registró una diferencia significativa entre los tres grupos.

No se observaron reacciones adversas graves durante el estudio, lo cual sugiere que las drogas mencionadas son bien toleradas cuando se administran junto con CI y beta2 agonistas de AP.

En conclusión, el agregado de fármacos de mantenimiento, como montelukast, doxofilina o budesonida por vía inhalatoria, a la terapia combinada de CI más beta2 agonistas de AP son eficaces para mejorar el VEF1, la TFEM y los síntomas en pacientes con asma persistente moderada a grave, sin presentar reacciones adversas de gravedad. Sin embargo, se debe considerar el tamaño pequeño de la muestra, la corta duración del estudio y el diseño abierto del ensayo, por lo que son necesarios estudios futuros que utilicen muestras más extensas, de mayor duración y con técnicas a ciego para apoyar los datos del presente trabajo.

Especialidad: Alergia - Bibliografía