El Aumento Rápido de la Dosis del Treprostinil es Seguro y Eficaz

• AUTOR:Skoro-Sajer N, Lang I, Gibbs S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:A Clinical Comparison of Slow- and Rapid-Escalation Treprostinil Dosing Regimens in Patients with Pulmonary Hypertension
• CITA:Clinical Pharmacokinetics 47(9):611-618, 2008
• MICRO: El aumento rápido de la dosis del treprostinil por vía subcutánea es un esquema seguro y eficaz para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. La dosis óptima final parece estar entre los 12 y los 15 ng/kg/min, alcanzada en el transcurso de 4 a 6 semanas.

Introducción

Las prostaglandinas (PG) son metabolitos del ácido araquidónico con múltiples efectos sobre la coagulación. La PGI₂, producida por las células endoteliales, es un fuerte inhibidor de la agregación plaquetaria. En los últimos años se han creado análogos de la PGI₂ más estables y, por lo tanto, con mayor utilidad clínica. El endotelio de los pacientes con hipertensión pulmonar es deficiente en la producción de prostaciclina; por este motivo, se suele utilizar la terapia continua con epoprostenol, el primer análogo de PG aprobado para el tratamiento de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). Sin embargo, el epoprostenol tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 5 minutos y por su inestabilidad química sólo puede administrarse con un catéter central para infusión intravenosa continua. El fármaco, además, debe mantenerse siempre en frío.

El treprostinil es un análogo de PG más estable, de manera que puede conservarse a temperatura ambiente en solución fisiológica. Su efecto hemodinámico agudo es semejante al del epoprostenol. Sus propiedades permiten que el fármaco sea administrado por vía intravenosa, subcutánea o por inhalación. Debido a que tiene una vida media de 3 a 4 horas, puede utilizarse por vía subcutánea en infusión continua, con lo que se reduce el riesgo de infecciones graves y trombosis asociado con la colocación de un catéter venoso central permanente. En un estudio realizado en 468 pacientes, el treprostinil mejoró la capacidad para el ejercicio, los índices de disnea, los signos y los síntomas de la HAP, los parámetros hemodinámicos y la calidad de vida. En otra investigación, el fármaco mejoró la supervivencia. Esta droga también representa una opción adecuada de terapia para los pacientes con hipertensión pulmonar crónica tromboembólica que no pueden ser sometidos a cirugía. Más del 80% de los pacientes que reciben treprostinil por vía subcutánea presentan dolor y reacción en el sitio de la infusión, efectos que obligan a la interrupción del tratamiento en el 20% de los casos. Debido a que el incremento de la dosis y las manifestaciones locales no parecen estar clínicamente relacionados, el aumento rápido de la dosificación podría ser una estrategia segura de tratamiento para los pacientes que reciben treprostinil por vía intravenosa y que presentaron complicaciones graves que obligaron a interrumpir la terapia.

En este estudio de 12 semanas de duración realizado en dos centros europeos (en Viena y Londres) de HAP se comparó el beneficio clínico, la seguridad y la tolerabilidad de los esquemas de incremento rápido o lento de la dosis del treprostinil. Los autores trabajaron bajo la hipótesis de que el primero es tan seguro y eficaz como el segundo.

Métodos

Los pacientes fueron reclutados entre 1999 y 2002; el presente análisis se basó en 23 sujetos con información completa, derivados a los centros para evaluación de la HAP.

Los participantes presentaban HAP clase II, III o IV según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS): presión media en arteria pulmonar de más de 25 mm Hg y resistencia vascular pulmonar de más de 300 dinas.s.cm^-5 en presencia de presión de enclavamiento inferior a los 15 mm Hg. En este estudio se incluyeron pacientes con HAP clásica y algunos sujetos con otras formas de HAP que no respondieron al tratamiento (por ejemplo, con HAP asociada con tromboembolismo crónico [HPTEC] que no podían ser sometidos a cirugía o empeoraron a pesar de la endarterectomía).

Se excluyeron los individuos clínicamente inestables o los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial. Tampoco se incluyeron aquellos con trastornos mentales, enfermedad valvular cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo o apnea obstructiva del sueño no controlada.

Los pacientes recibían anticoagulantes por vía oral (con un índice internacional normatizado de 1.5 a 2 o de 2.5 a 3 en los pacientes con HPTEC), diuréticos, oxígeno o digitálicos. El sujeto y al menos un pariente cercano recibieron información sobre el uso de la bomba de microinfusión de presión positiva y sobre la preparación de la medicación. El catéter de infusión fue colocado en el tejido subcutáneo de la pared abdominal, con modificaciones cada 3 a 21 días. Se realizaron controles telefónicos semanales y un control médico a los 3 meses. Los participantes fueron asignados en forma aleatoria a dos grupos: en los pacientes del grupo 1, la dosis del treprostinil se incrementó lentamente (dosis inicial de 2 ng/kg/min con aumentos semanales de 1.25 a 2.0 ng/kg/min), mientras que en los sujetos del grupo 2, la dosis se aumentó rápidamente (dosis de inicio de 2.5 ng/kg/min con aumentos en el segundo y cuarto días y con incrementos posteriores de 2.5 ng/kg/min por semana o cada 15 días). Los sujetos no debían reducir la dosis en caso de tener dolor local. Se utilizaron analgésicos locales y tramadol por vía oral.

Todos los participantes fueron sometidos a cateterismo del corazón derecho antes del inicio del tratamiento con treprostinil. Los parámetros principales de análisis incluyeron la capacidad para el ejercicio (distancia de caminata en 6 minutos en los pacientes de Austria y la prueba de caminata [SWT, shuttle walk test] en los participantes del Reino Unido) y la clase funcional (OMS) después de 12 semanas de tratamiento. Los profesionales de Viena también aplicaron una escala visual analógica de dolor y un instrumento de calidad de vida. Se valoraron diversos parámetros bioquímicos, los signos vitales y los efectos adversos asociados con el tratamiento.

Resultados

El estudio abarcó 23 pacientes (17 mujeres y 6 hombres) de 51.4 años en promedio que recibieron treprostinil por vía subcutánea y controlados durante 12 semanas. El grupo 1 incluyó 11 sujetos (7 mujeres y 4 hombres de 51.7 años en promedio; 3 de ellos del centro británico) con HAP idiopática (n = 4), HPTEC inoperable (n = 2), enfermedad cardíaca congénita (n = 4) e HAP secundaria a una enfermedad del tejido conectivo (n = 1). En el momento del inicio del tratamiento, 10 de los 11 pacientes del grupo 1 presentaban HAP de clase funcional III; el sujeto restante tenía clase funcional IV.

El grupo 2 estuvo formado por 10 mujeres y 2 hombres de 51.3 años en promedio; 7 eran asistidos en el centro británico. Nueve pacientes presentaban HAP idiopática; 2 tenían HPTEC y un sujeto tenía HAP en el contexto de una enfermedad del tejido conectivo. Diez sujetos presentaban clase funcional III y 2 estaban en clase funcional IV. Todos los participantes recibían oxígeno, diuréticos y warfarina.

Después de las 12 semanas de tratamiento, la dosis de treprostinil fue de 12.9 ng/kg/min en el grupo 1 y de 20.3 ng/kg/min en el grupo 2 (p < 0.01). La presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, la frecuencia respiratoria y la frecuencia cardíaca no difirieron según el esquema de tratamiento. En ambos grupos, la clase funcional se modificó considerablemente, sin diferencias sustanciales entre ellos.

Al inicio, la capacidad para el ejercicio fue semejante en todos los pacientes. El incremento rápido de la dosis del treprostinil se asoció con una mejoría promedio de +129.7 m en la prueba de distancia de caminata en 6 minutos y de +47.1 m en la prueba SWT; los dos valores fueron significativamente mayores a los registrados en el grupo 1, de incremento gradual de la dosis (+41.1 m y -50.0 m; p = 0.03 y p = 0.009, respectivamente).

Todos los pacientes presentaron eritema e induración en el sitio de la aplicación de la medicación. El 81.8% de los enfermos del grupo 1 y el 58.3% de los participantes del grupo 2 refirieron dolor local (p = 0.04). El sitio de inyección se modificó cada 9.6 días en promedio en el grupo 1 y cada 9.2 días en el grupo 2. El tratamiento del dolor fue semejante en los sujetos de ambos grupos. Asimismo, la frecuencia de efectos adversos relacionados con las PG -diarrea, dolor mandibular, cefaleas, sofocos y retención de líquidos- fue semejante en los dos grupos. No se registraron modificaciones importantes en los parámetros hematológicos o bioquímicos. Los datos brindados por los pacientes de Austria (n = 7 en el grupo 1 y 5 en el grupo 2) no mostraron cambios sustanciales en la calidad de vida entre los grupos.

Discusión

El aumento rápido de la dosis del treprostinil por vía subcutánea es eficaz y seguro en pacientes con HAP de diversa etiología. Este esquema no se asocia con más dolor ni con mayor frecuencia de otros efectos adversos; más aún, la capacidad al ejercicio se modificó favorablemente en los pacientes de este grupo. La calidad de vida, aunque sólo se valoró en un subgrupo de Austria, fue igual a la registrada en los individuos en los que la dosis del treprostinil se incrementó lentamente.

En el primer estudio con treprostinil se aplicó un descenso lento de la dosis porque se consideró que los efectos adversos estaban directamente relacionados con su aumento. Este esquema, sin embargo, permitió alcanzar una dosis de 9.6 ng/kg/min, que no resulta eficaz. De hecho, la posibilidad de llegar a una dosis de 14 ng/kg/min después de 12 semanas de tratamiento se asoció con mejoría significativa en la capacidad funcional. En este estudio, los dos esquemas de terapia mejoraron la clase funcional. En conclusión, a pesar de que el estudio abarcó un número pequeño de pacientes, el aumento rápido de la dosis del treprostinil por vía subcutánea es un esquema seguro y eficaz para el tratamiento de la HAP. La dosis final óptima parece estar entre los 12 y los 15 ng/kg/min, lograda en el transcurso de 4 a 6 semanas. El dolor en el sitio de la infusión no estar parece relacionado con la dosis y el esquema de incrementos rápidos se asociaría con mejor evolución clínica, señalan por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía