El Bosentán Produjo Buenos Resultados en los Pacientes con Hipertensión Portopulmonar Grave

• AUTOR : Hoeper M, Seyfarth H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Experience with Inhaled Iloprost and Bosentan in Portopulmonary Hypertension
• CITA : European Respiratory Journal 30(6):1096-1102, Dic 2007
• MICRO : Hay pruebas preliminares acerca de que el bosentán es seguro y eficaz en los pacientes con hipertensión portopulmonar grave y función hepática bien preservada (cirrosis clase A de Child).

Introducción

Se denomina hipertensión portopulmonar (HTPP) a la aparición de hipertensión arterial pulmonar (HTP) en pacientes con hipertensión portal. Esta es una complicación grave que se produce en el 1 al 2% de los individuos con cirrosis, con una mortalidad a un año que oscila entre el 24% y el 60% cuando no se realiza tratamiento. Se manifiesta clínicamente por disnea progresiva con el ejercicio y puede haber signos de insuficiencia cardíaca derecha. Destacan los autores que la terapia de la HTPP no se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorizados. En series de casos e informes de casos se indicó que los prostanoides, los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y los antagonistas de los receptores de endotelina pueden ser beneficiosos en la HTPP, pero se desconoce su eficacia y seguridad a largo plazo. En este estudio, los investigadores evaluaron la eficacia y seguridad de un antagonista de los receptores de endotelina, el bosentán, y de un análogo de la prostaciclina, el iloprost inhalatorio, en pacientes con HTPP durante 3 años.

Pacientes y métodos

El presente fue un análisis retrospectivo de una cohorte de pacientes con cirrosis y HTPP tratados con iloprost inhalatorio o bosentán entre 1999 y 2004. Los datos se extrajeron de las historias clínicas. La elección entre ambas drogas no fue aleatorizada y se basó en la preferencia de los pacientes y los profesionales. El iloprost se administró 6 veces por día a una dosis de 5 µg con nebulizadores estándar y el bosentán en una dosis inicial de 62.5 mg dos veces por día por 4 semanas, seguido por 125 mg dos veces por día como dosis de mantenimiento. Cada 4 semanas se realizó el control de los niveles de las transaminasas hepáticas y se evaluaron los resultados exhaustivamente 2 a 3 veces por año. Cada 3 a 4 meses los pacientes fueron sometidos a evaluaciones que incluyeron exámenes de laboratorio, la clase funcional, la prueba de la caminata de los 6 minutos, pruebas de función pulmonar y estado ácido base. En todos los individuos se realizó cateterismo cardíaco derecho al inicio y durante intervalos variados determinados según el estado clínico.

Todos los datos se expresaron como media ± desvío estándar. El criterio principal de valoración fue la supervivencia y los secundarios la supervivencia libre de eventos, la hemodinamia, la clase funcional, la distancia recorrida en la prueba de la caminata de los 6 minutos y la seguridad. La supervivencia y la supervivencia libre de eventos (sin trasplante o sin insuficiencia cardíaca o deterioro clínico que requiriese la adición de un nuevo fármaco) se estimaron con el método de Kaplan-Meier. El análisis de riesgo proporcional de Cox se utilizó para el ajuste por los factores pronósticos. La fecha para el análisis se estableció a los 36 meses después del tratamiento o el 31 de octubre de 2006 en caso de no completarse los 36 meses. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

En total, 13 pacientes se trataron con iloprost inhalatorio (44 ± 8 años) y 18 con bosentán (48 ± 11 años). La enfermedad hepática subyacente más frecuente fue la cirrosis alcohólica y la mayoría de los casos se clasificaron como clase A de Child. Todos los pacientes presentaron HTPP grave y no hubo diferencias iniciales entre los grupos en la gravedad de la enfermedad hepática de base, la clase funcional, la distancia recorrida en la prueba de la caminata de los 6 minutos y los parámetros hemodinámicos. No se encontraron correlaciones entre la gravedad de la enfermedad hepática y la gravedad de la HTP evaluada por la prueba de la caminata de los 6 minutos, la presión en la aurícula derecha, la presión arterial pulmonar media, el índice cardíaco y la resistencia vascular pulmonar. Durante el período de seguimiento de 3 años fallecieron 10 pacientes, 8 en el grupo de iloprost (6 por insuficiencia cardíaca derecha, 1 por várices esofágicas y el restante luego de un trasplante combinado hepático y pulmonar) y 2 en el de bosentán (1 por insuficiencia cardíaca y otro por insuficiencia hepática progresiva). En el grupo de iloprost las tasas de supervivencia a 1, 2 y 3 años fueron del 77%, 62% y 46%, respectivamente; mientras que en el grupo de bosentán las tasas respectivas fueron del 94%, 89% y 89%, con una diferencia estadísticamente significativa (p = 0.029). Las tasas de supervivencia libre de eventos fueron también significativamente mejores en el grupo de bosentán (p = 0.017). De los 13 individuos del grupo de iloprost, sólo 3 (23%) continuaron el tratamiento durante los 3 años sin presentar empeoramiento clínico. De los 18 pacientes del grupo de bosentán, 14 (78%) prosiguieron con el tratamiento durante todo el período de estudio sin presentar un evento clínico de importancia. En el análisis de riesgo proporcional de Cox ajustado por diferentes variables, sólo la medicación se asoció significativamente con la supervivencia. La evaluación hemodinámica se vio obstaculizada por la alta incidencia de empeoramiento clínico en el grupo de iloprost, con una consiguiente tasa aumentada de abandonos. Por ende, el análisis de los parámetros hemodinámicos se restringió a los cambios entre la evaluación inicial y el primer cateterismo realizado durante el seguimiento, entre los 3 y 18 meses luego de comenzado el tratamiento (8 ± 4 meses en el grupo de iloprost y 10 ± 5 meses en el grupo de bosentán). Se contó con datos de 11 pacientes en el grupo de iloprost y de 13 en el de bosentán. En el grupo de iloprost no se encontraron cambios significativos en la presión auricular derecha, la presión arterial pulmonar media, el gasto cardíaco, la resistencia vascular pulmonar y la saturación venosa mixta de oxígeno; mientras que todos estos parámetros hemodinámicos mejoraron significativamente en el grupo de bosentán. En cuanto a la evaluación funcional, al inicio los enfermos tratados con iloprost presentaron clase funcional II (n = 1) o III (n = 12) y de los tratados con bosentán 16 se encontraban en la clase funcional III y 2 en la IV. Después de un año de tratamiento, en el grupo de iloprost fallecieron 3 pacientes y, de los 10 restantes, 4 se encontraron en clase funcional II, 5 en clase III y 1 en clase IV, y de los 5 que permanecieron con vida después de 3 años, 2 presentaron clase funcional II, 2 clase III y 1 clase IV. En el grupo de bosentán, luego de 1 año de tratamiento 1 paciente falleció, 12 se encontraron en clase funcional II y 5 en clase III, y de los 10 que completaron los 3 años de seguimiento, 6 presentaron clase II y 4 clase III. Diez individuos del grupo de iloprost realizaron la prueba de la caminata de los 6 minutos después de un año de tratamiento y en todos ellos se observó un incremento en la distancia recorrida (media +44 metros; p = 0.278 con respecto al inicio); sin embargo, esta mejoría sólo se mantuvo en 3 pacientes luego de 3 años de seguimiento. De los 17 enfermos evaluados en el grupo de bosentán, la distancia recorrida en la prueba de la caminata de los 6 minutos se incrementó en +70 metros con respecto al inicio luego de un año de tratamiento (p = < 0.001 con respecto al inicio y p = 0.233 con respecto al grupo de iloprost). En este grupo, a los 3 años en 10 pacientes se mantuvo la mejoría comparada con los valores iniciales (p = 0.049), aunque en menor magnitud. El iloprost inhalatorio fue bien tolerado en todos los casos y no se asoció con efectos adversos, excepto una leve rubefacción, cefaleas y tos. El bosentán también fue bien tolerado en la mayoría de los casos, pero en un paciente los niveles de transaminasas aumentaron en más de 3 veces con respecto al límite superior normal y, aunque las cifras se normalizaron luego de reducir la dosis de la droga a 62.5 mg dos veces por día, se produjo deterioro clínico y debió agregarse sildenafil. Otro enfermo del grupo de bosentán falleció de insuficiencia hepática progresiva que se atribuyó a progresión de la enfermedad de base y no se relacionó con el tratamiento farmacológico.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de esta serie de casos demuestran que los pacientes con HTPP tratados con bosentán presentaron mejores resultados que los que recibieron iloprost inhalatorio. El bosentán produjo efectos beneficiosos sobre la capacidad de ejercicio determinada por la prueba de la caminata de los 6 minutos, sobre los parámetros hemodinámicos y las tasas de supervivencia que fueron significativamente superiores respecto del iloprost. Las tasas de mortalidad en el grupo de tratamiento con esta droga fueron similares a las informadas previamente en los pacientes que no recibieron tratamiento. Los hallazgos de esta investigación indican que la terapéutica con bosentán mejoró la supervivencia de este tipo de pacientes, pero se requieren más estudios para confirmar estas observaciones. El iloprost produjo una mejoría temporal en la capacidad de ejercicio, pero este efecto no se mantuvo en la mayoría de los pacientes. En otros informes de casos y series de casos también se verificó que el bosentán es seguro y eficaz en la HTPP. En ensayos experimentales y en estudios clínicos e histopatológicos se indicó que la endotelina 1 parece estar involucrada en la patogénesis de la HTPP y los efectos terapéuticos beneficiosos de los antagonistas de sus receptores, como el bosentán, parecen avalar estos hallazgos. Si bien el iloprost se ha utilizado por casi 10 años, los datos sobre su eficacia a largo plazo son escasos y recientemente se cuestionó su eficacia en la HTP idiopática. Con respecto a la seguridad, el bosentán tiene potencial hepatotóxico y se ha informado aumento en las transaminasas en el 7% al 12% de los casos, aunque estos incrementos son reversibles y la droga no se asoció con daño hepático permanente o grave. En este estudio se demostró la seguridad del bosentán en los pacientes con HTPP en períodos de hasta 3 años; aunque los participantes tenían una función hepática preservada y se encontraban en la clase A de Child. Como limitaciones se señalan el tamaño pequeño de la muestra, la ausencia de aleatorización, de un protocolo formal y de enmascaramiento.

En conclusión, los hallazgos de este estudio aportan pruebas preliminares acerca de que el bosentán es seguro y eficaz en los pacientes con HTPP grave y función hepática bien preservada (cirrosis en clase A de Child), mientras que la eficacia a largo plazo del iloprost inhalatorio es cuestionable. Es necesaria la realización de más investigaciones para confirma

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología