El Bosentano Puede ser Util en los Pacientes con los Síndromes de Down y de Eisenmenger

• AUTOR : Duffels M, Vis J, Mulder B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Down Patients with Eisenmenger Syndrome: Is Bosentan Treatment an Option?
• CITA : International Journal of Cardiology 134(3):378-383, May 2009
• MICRO : Los pacientes con síndrome de Down y síndrome de Eisenmenger pueden beneficiarse del tratamiento con bosentano. El tratamiento parece seguro, bien tolerado y sus efectos no difieren de lo observado en los enfermos que presentan sólo el último.

 

Introducción

La prevalencia de cardiopatías congénitas en el síndrome de Down, la anomalía cromosómica más frecuente, es muy elevada ya que oscila entre el 40% y el 60%. Entre ellas, la más común es el defecto en el tabique auriculoventricular o canal auriculoventricular, seguida por la anomalía en el tabique interventricular o comunicación interventricular. Se observó que los pacientes con síndrome de Down pueden desarrollar hipertensión pulmonar (HTP) en forma rápida y con mal pronóstico.

La HTP en las cardiopatías congénitas es consecuencia del cortocircuito sistémico-pulmonar. El incremento en la resistencia vascular pulmonar puede conducir a la inversión del cortocircuito y la consiguiente aparición de cianosis, lo que se denomina síndrome de Eisenmenger. Este síndrome tiene una elevada morbilidad, con pocas opciones terapéuticas. Además, cuando se produce, queda contraindicada la reparación quirúrgica del defecto subyacente. El ventrículo derecho no es capaz de afrontar el incremento progresivo en la poscarga debido al aumento en la resistencia vascular pulmonar y puede tornarse insuficiente. La HTP se manifiesta por disnea, intolerancia al ejercicio, alteraciones en la calidad de vida, arritmias y muerte prematura. Las nuevas opciones terapéuticas como la prostaciclina, los antagonistas del receptor de la endotelina como el bosentano y los inhibidores de la fosfodiesterasa lograron una mejoría en el estado clínico y en la expectativa de vida en los casos de HTP, y un estudio demostró que el bosentano es seguro y bien tolerado en los pacientes con síndrome de Eisenmenger, sin empeoramiento del cortocircuito pulmonar-sistémico. Destacan los autores que se desconoce el efecto de este fármaco en las personas con síndrome de Down y síndrome de Eisenmenger, ya que son excluidos generalmente de las investigaciones.

El objetivo de este ensayo fue evaluar la seguridad y tolerabilidad del bosentano por vía oral en los pacientes con síndrome de Down y síndrome de Eisenmenger, específicamente sus efectos sobre el estado clínico y la capacidad funcional.

Métodos

El estudio fue de tipo abierto y no controlado. Se incluyeron pacientes adultos con síndrome de Down y síndrome de Eisenmenger diagnosticado por los hallazgos clínicos y ecocardiográficos. Las cardiopatías congénitas de base fueron ventrículo único, conducto arterioso permeable y los defectos del tabique como la comunicación interventricular, la comunicación interauricular o el canal auriculoventricular. Las evaluaciones se realizaron al inicio e incluyeron la clase funcional de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), ensayos de laboratorio, la prueba de la caminata de los 6 minutos, ecocardiograma Doppler y cuestionarios sobre la calidad de vida (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; SF-36) que fueron completados por los padres o cuidadores. El bosentano se administró en una dosis inicial de 62.5 mg dos veces por día, para incrementarse luego de 4 semanas a 125 mg dos veces por día después de la medición de la saturación de oxígeno y las pruebas de función hepática. A las 12 semanas de terapia se repitió la prueba de la caminata de los 6 minutos y a las 26 y 52 semanas tanto ésta como el ecocardiograma Doppler. Las evaluaciones de seguridad se realizaron a las 12, 26 y 52 semanas de tratamiento mediante el monitoreo de los efectos adversos, los signos vitales, la oximetría de pulso y las interrupciones anticipadas de la terapia. Cada 2 semanas los primeros dos meses y mensualmente con posterioridad se realizaron las pruebas de función hepática y se determinaron los niveles de hemoglobina.

Los datos descriptivos se presentaron como mediana e intervalo. Se evaluaron los cambios con respecto al inicio a las 12, 24, 52 y 76 semanas con las pruebas de la t apareada para las variables continuas y la de Wilcoxon para las categóricas. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados

Entre enero de 2005 y mayo de 2007 se incorporaron al estudio 28 pacientes con síndrome de Down y síndrome de Eisenmenger que no habían sido sometidos a cirugía para reparar su cardiopatía de base. De ellos, 24 sujetos -17 (71%) varones y 7 (29%) mujeres, con una edad entre 19 y 55 años (media 38 años)- comenzaron el tratamiento con bosentano; mientras que 4 se excluyeron del protocolo. Quince pacientes presentaron un defecto en el tabique auriculoventricular (y 1 además, un conducto arterioso persistente), 9 un defecto en el tabique interventricular (2 con un conducto arterioso persistente concomitante). En todos los casos se constató disnea, intolerancia al ejercicio, cianosis (mediana de la saturación de oxígeno del 84% en reposo) y se encontraban en una clase funcional III o IV de la OMS. Al inicio, la presión arterial pulmonar sistólica (PAPs) fue de 89 mm Hg (mediana) y la distancia recorrida en la prueba de la caminata de los 6 minutos fue de 296 metros (mediana). Todos los pacientes toleraron la inducción de la terapia oral con bosentano sin signos de disminución en la saturación de oxígeno. Al respecto, la mediana de la saturación de oxígeno permaneció casi sin cambios a las 12, 26 y 52 semanas (mediana 84%, 81% y 85%, respectivamente) con respecto al inicio (84%). La dosis de bosentano fue de 125 mg dos veces por día, luego de haber recibido 62.5 mg dos veces por día por 4 semanas.

La tolerabilidad fue buena, sin reacciones adversas graves. No se constataron alteraciones en la función hepática. Se informó la aparición ocasional de rubefacción, que resolvió dentro de las dos semanas sin necesidad de modificar el régimen terapéutico. En un caso se comunicó la presencia de cefaleas que resolvió dos semanas después de la reducción de la dosis, para luego volver a la dosis de 125 mg dos veces por día sin recurrencias. No fue necesaria la utilización de terapia adicional por progresión de la enfermedad. Un paciente falleció por un absceso cerebral luego de 14 meses de comenzado el tratamiento.

La mediana del seguimiento fue de 11.5 meses (3-23 meses). Durante las primeras 12 semanas de terapia, el 71% de los individuos (17 de 24) presentaron un incremento en la distancia recorrida en la prueba de la caminata de los 6 minutos (mediana de 296 metros al inicio a 325 metros luego de las 12 semanas). Luego de las 26 y 52 semanas de tratamiento, la mediana de la distancia recorrida fue de 276 metros y 287 metros, respectivamente). Después de 1 año, 2 de 7 pacientes (29%) aún mantenían el incremento en la distancia recorrida en la prueba de la caminata de los 6 minutos. La mediana de los niveles de propéptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) permanecieron estables luego de 12, 26 y 52 semanas de tratamiento.

Diez pacientes completaron los cuestionarios de calidad de vida al inicio y 7 después de 1 año. Los enfermos mostraron una calidad de vida significativamente peor comparada con la de la población general holandesa en 3 de las 8 áreas evaluadas en el cuestionario SF-36 (funcionamiento físico, salud general y vitalidad, p < 0.05) que permaneció estable a lo largo del tratamiento. En el único aspecto en que los pacientes mostraron mejores resultados con respecto a la población general fue en las limitaciones causadas por los problemas físicos (p < 0.01). Con respecto al cuestionario Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, la respuesta a la terapia se evaluó en 7 personas luego de un año de tratamiento y se constataron puntajes estables.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que éste es el primer estudio que evaluó el efecto del bosentano en los pacientes con síndrome de Down y síndrome de Eisenmenger. La terapia fue bien tolerada y no se registraron efectos adversos graves o incremento en la cianosis. Ningún enfermo requirió tratamientos adicionales para la HTP. La seguridad de la droga fue semejante a la observada en investigaciones recientes en pacientes con síndrome de Eisenmenger sin síndrome de Down. La tolerancia al ejercicio, evaluada en la prueba de la caminata de los 6 minutos, mejoró durante los primeros 3 meses de tratamiento, pero luego volvió a los niveles iniciales. Este hallazgo es congruente con los de otros estudios de seguimiento a largo plazo en pacientes con síndrome de Eisenmenger pero sin síndrome de Down.

Como limitaciones del ensayo se señalan la ausencia de un grupo placebo y el tamaño de la muestra. Sin embargo, se destaca que los resultados son coherentes con los de otros estudios recientes. Es necesaria la realización de más investigaciones, con mayor número de pacientes y un seguimiento más prolongado para evaluar la duración de los efectos terapéuticos del bosentano.

En conclusión, los pacientes con síndrome de Down y síndrome de Eisenmenger pueden beneficiarse del tratamiento con bosentano. El tratamiento fue seguro, bien tolerado y no difirió de lo observado en enfermos con síndrome de Eisenmenger, pero sin síndrome de Down.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología